胡榮榮,馬靜婷,胥 佳,李東復(fù)

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院,吉林 長春 130000)

脂聯(lián)素與非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)研究進展

胡榮榮,馬靜婷,胥 佳,李東復(fù)

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院,吉林 長春 130000)

脂聯(lián)素；非酒精性脂肪性肝??；胰島素抵抗；游離脂肪酸

近年，隨著人們生活水平的不斷提高，生活節(jié)奏不斷加快，人們漸漸養(yǎng)成不健康的生活習(xí)慣，如經(jīng)常攝入高糖、高脂的高熱量食物，運動量減少，這些都會使發(fā)生脂肪肝的概率增加。在我國越來越多的人患上了脂肪肝，其中非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)占了絕大對數(shù)。隨著國內(nèi)外學(xué)者研究的深入，NAFLD已逐漸被認(rèn)為是肝臟相關(guān)性疾病及肝臟相關(guān)性死亡的一個主要原因。根據(jù)近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素在NAFLD的發(fā)病機制里有著至關(guān)重要的作用?，F(xiàn)將相關(guān)研究綜述如下。

1 NAFLD

從廣義上講NAFLD就是指排除飲酒及其他明確引起肝臟功能發(fā)生損傷的原因，而引起的一種肝臟細(xì)胞發(fā)生脂肪變性的疾病，它是一種與生物遺傳、生活環(huán)境、自身代謝等有關(guān)的疾病[1]，分成原發(fā)性和繼發(fā)性2種。其中BMI、脂質(zhì)代謝紊亂、2型糖尿病等因素主要引起原發(fā)性NAFLD；而環(huán)境及工業(yè)中毒、營養(yǎng)不足等因素主要與繼發(fā)性NAFLD有關(guān)[2-3]。在全球范圍內(nèi)，NAFLD均有發(fā)生。我國女性在40歲以前發(fā)生脂肪肝的概率低于40歲以后，有專家猜測雌激素有可能減少

NAFLD的發(fā)病率。對于NAFLD的發(fā)病機制研究者和專家們均提出不同的見解及猜測，其中“二次打擊”理論學(xué)說得到大多數(shù)研究者的認(rèn)可。由于肝臟內(nèi)存在大量游離態(tài)的三酰甘油及脂肪酸等物質(zhì)無法及時代謝，在肝臟內(nèi)過多堆積，最終引起肝臟發(fā)生脂肪變性，筆者把這個過程叫做第一次“打擊”。肝臟發(fā)生脂肪變性以后其他一些因素比如激素的產(chǎn)生、氧化應(yīng)激、腸道細(xì)菌產(chǎn)生的毒素等參與形成了第二次“打擊”[4]。第二次“打擊”使肝臟細(xì)胞更加容易發(fā)生非自然狀態(tài)的壞死及程序性凋亡，加快了肝臟向肝纖維化，甚至肝硬化的方向的發(fā)生及發(fā)展。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種內(nèi)源性生物活性多肽，主要是由聚集成團的白色脂肪細(xì)胞分泌，屬于膠原蛋白超家屬成員。它也是到目前為止找到的唯一一種和脂肪水平呈負(fù)相關(guān)的脂肪代謝細(xì)胞因子，其通過參加脂類、糖類等物質(zhì)代謝來發(fā)揮作用[2-3]。根據(jù)其表達位置的差異，大致可以將脂聯(lián)素的受體分為AdipoR1和AdipoR2 2種。AdipoR1主要在骨骼肌細(xì)胞中表達數(shù)量較多，AdipoR2則在肝臟中表達含量明顯高于其他組織，提示脂聯(lián)素可能參與NAFLD發(fā)生發(fā)展過程。AdipoR2的表達受基因的控制和環(huán)境因素的誘導(dǎo)，其表達和誘導(dǎo)表達水平均

有顯著的個體差異。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可能存在第3種受體——T-鈣黏素，其表達主要位置在平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中。人類脂聯(lián)素由單拷貝基因apM1基因編碼表達，該基因定位于染色體3q27上，并由2個內(nèi)含子及3個外顯子組成。脂聯(lián)素基因的外顯子具有多態(tài)性，可以發(fā)生某些改變，近幾年研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因單個核苷酸發(fā)生某些突變后，會增加胰島素抵抗、代謝綜合征的發(fā)生。脂聯(lián)素的本質(zhì)是一種蛋白質(zhì)，由244個氨基酸組成，包括4個主要結(jié)構(gòu): 一個氨基末端信號肽、一個和目前已知蛋白質(zhì)無同源性的區(qū)域、一個膠原樣區(qū)域和一個羧基端球形區(qū)域。作為膠原蛋白超家族成員，脂聯(lián)素與Ⅷ型和Ⅹ型膠原、補體因子C1q及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)家族有很大的相似性及同源性[5-7]。脂聯(lián)素在血漿中存在形式大多數(shù)是以低分子量、中分子量及16～18個單體形成的高分子量聚合體。脂聯(lián)素算是眾多脂肪因子中表達較豐富的一個，其在血漿中濃度在5～30 mg/L范圍內(nèi)[8-12]。動物研究表明, 脂聯(lián)素對各種形式的肝損傷, 包括由CCl4誘導(dǎo)、藥物、膽管結(jié)扎及蛋氨酸缺乏飲食所引起的肝損傷均具有很強的保護能力[13-15]。脂聯(lián)素參與NAFLD的發(fā)生及發(fā)展的途徑是多種多樣的。

3 脂聯(lián)素在NAFLD中的作用機制

3.1調(diào)節(jié)脂肪代謝 脂聯(lián)素通過抑制向肝臟運輸脂肪酸的轉(zhuǎn)運分子的表達及阻止三酰甘油和膽固醇等物質(zhì)的合成，同時促進脂肪酸β氧化來調(diào)節(jié)脂類物質(zhì)的代謝。目前脂聯(lián)素實現(xiàn)上述作用的方式主要有2種:一種是激活A(yù)MPK(腺苷酸活化蛋白激酶)。AMPK的激活，主要依賴一種含有PH結(jié)構(gòu)域銜接蛋白, 擁有磷酸結(jié)合域和亮氨酸拉鏈基序的特殊信號分子APPL1。磷酸酪氨酸銜接蛋白1可以促進脂聯(lián)素和其靶器官上的受體結(jié)合并且使下游的AMPK活化，活化后的AMPK可以使β-羥基-β-甲基-戊二酸單酰輔酶A還原酶失去活性，從而達到抑制膽固醇合成的目的。另一種是通過介導(dǎo)PPARα(過氧化物酶體增殖物激活受體α)的活性，PPARα是一種由468個氨基酸殘基組成的一種轉(zhuǎn)錄因子。主要作用是參與編碼脂肪酸氧化酶的基因的轉(zhuǎn)錄。PPARα能夠使脂肪組織產(chǎn)生更多的脂蛋白酯酶，加快CM和VLDL的代謝。另外，Kaser等[16]通過大量的研究發(fā)現(xiàn)在C2C12肌細(xì)胞中，Osmotin可以激活A(yù)MP(腺嘌呤核糖核苷酸)激酶，AMPK被激活后能夠降低乙酰輔酶A的活性，降低Malonyl -CoA含量，加快體內(nèi)脂肪酸的氧化分解，減少脂類物質(zhì)沉積。此外，脂聯(lián)素還可以促進CD36等脂質(zhì)運轉(zhuǎn)分子和UCP-2的表達，減少脂質(zhì)運轉(zhuǎn)，減少三酰甘油(TG)和游離脂肪酸(FFA)在血液中的含量。

3.2改善胰島素抵抗(IR) IR表示一種機體的狀態(tài)，是指接受胰島素作用的一些機體的器官對胰島素的敏感程度降低，必須要使用或者接受更大劑量的胰島素才可以發(fā)揮正常的作用。IR對NAFLD的始動和中心環(huán)節(jié)有十分重要的影響，NAFLD患者普遍出現(xiàn)IR狀態(tài)。出現(xiàn)IR狀態(tài)時，作為抗脂解激素的胰島素對HSL的抑制效果降低，脂解激素的生物學(xué)活性會更加明顯，脂肪的分解更加迅速，使機體出現(xiàn)脂肪代謝紊亂，造成體內(nèi)FFA增多，而FFA升高后可以減緩機體細(xì)胞對葡萄糖的利用能力，使機體的血糖濃度明顯升高，為了代償機體升高的血糖，胰島B細(xì)胞會分泌更多的胰島素。這種不良的循環(huán)最終使機體出現(xiàn)高胰島素血癥。胰島素抵抗通過脂解作用和高胰島素血癥這兩種機制增加了脂肪在肝細(xì)胞沉積[17]。脂聯(lián)素之所以能夠改善IR是因為其作為一種能夠增加胰島素敏感性的因子，它能夠降低G-6-pase及PEPCK的生物學(xué)活性，使胰島素對儲存在肝細(xì)胞內(nèi)的肝糖原的輸出及糖類轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)的抑制效果更加明顯，促進糖類物質(zhì)的運轉(zhuǎn)。另外，脂聯(lián)素基因定位于2型糖尿病及代謝綜合征的易感位點上，這可能也是脂聯(lián)素和IR關(guān)系密切的另一個重要的原因。此外，TNF-α的表達含量的增加可以使胰島素受體激酶的生物學(xué)活性明顯降低，進一步發(fā)展則可能出現(xiàn)IR。導(dǎo)致這一現(xiàn)象發(fā)生的原因主要由于TNF-α表達的增加可以引起胰島素受體底物-1絲氨酸發(fā)生磷酸化。而脂聯(lián)素卻能夠抑制這種狀態(tài)的發(fā)生，從而達到改善IR的作用。

3.3調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) NAFLD的發(fā)生和發(fā)展中，炎癥起著非常重要的作用，炎癥因子能夠造成肝細(xì)胞的壞死。脂聯(lián)素能夠抵抗炎癥因子引起的這種破壞。TNF-α是一種非糖基化蛋白，除脂肪細(xì)胞以外，例如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等均可合成及分泌TNF-α。有研究表明，作為前炎癥因子的IL-6也在刺激肝臟產(chǎn)生炎癥中發(fā)揮重要作用，它能夠促進巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α[18]。TNF-α是一種有多種生物效應(yīng)的生理性炎癥介質(zhì)。它能夠損傷細(xì)胞線粒體呼吸功能，抑制脂肪酸β氧化[19]，并且能夠誘發(fā)其他炎性因子的協(xié)同作用，其主要功能是激活其他細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖、壞死或凋亡。研究證明，不管是血液中還是肝細(xì)胞中其脂聯(lián)素的表達含量均與腫瘤壞死因子-α的表達含量是相反的[20]。脂聯(lián)素參與炎癥反應(yīng)的方式主要有2種：一是脂聯(lián)素與TNF-α的結(jié)構(gòu)非常相似，并且均屬于脂源性激素，通過競爭性拮抗作用與TNF-α競爭其受體，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。另一種是脂聯(lián)素能夠抑制環(huán)氧合酶的表達,因為環(huán)氧合酶是刺激炎癥反應(yīng)發(fā)生的主要酶體，進而抑制Toll樣受體介導(dǎo)的NF-κB活化,抑制TNF-α mRNA的表達，以減少TNF-α的產(chǎn)生。脂聯(lián)素還可增加IL-10產(chǎn)生，增加TIMPS-1的表達及降低人體巨噬細(xì)胞中前炎性細(xì)胞因子干擾素-γ的產(chǎn)生，來達到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的目的[21-22]。

3.4抗氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激狀態(tài)是指活性氧簇(ROS)及其代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生過多，超過了機體對其的代謝及清除能力，使機體處于一種失衡的狀態(tài)。ROS 使細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷、NAD減少，破壞線粒體的呼吸鏈，使更多的電子轉(zhuǎn)移給分子氧，產(chǎn)生O2-、H2O2，當(dāng)線粒體呼吸鏈中某一環(huán)節(jié)發(fā)生斷裂后，其正常傳遞電子的能力減弱或者喪失，peroxysome的氧化和microsom的氧化途徑會被激活，從而生成更多的活性氧簇。另外，氧化應(yīng)激通過激活I(lǐng)KKβ(IkB激酶β)使Ikβ降解，進而活化NF-kB(核轉(zhuǎn)錄因子)?；罨腘F-kB，可以促進ROS的生成，這一過程通過自我增強的反饋機制，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡[18]。脂聯(lián)素對OS抵抗作用主要表現(xiàn)在脂聯(lián)素能夠抑制oxLDL誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、使核因子NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的傳導(dǎo)過程受到抑制[23-25]、抑制MPKA的活化、影響PPAR-α激活，上述這些作用的最終目的都是使機體產(chǎn)生更少的ROS，以達到抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的目的，減少對肝臟細(xì)胞的損害[26-27]。因此，脂聯(lián)素在抗氧化應(yīng)激方面也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

3.5阻止肝纖維化進展 細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解平衡失調(diào)所導(dǎo)致的膠原蛋白、蛋白多糖和黏蛋白等多種細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，這是引起肝纖維化發(fā)生的主要因素。肝臟細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)主要有肝星狀細(xì)胞(HSC)組成，故肝纖維化與肝星狀細(xì)胞有著非常大的關(guān)系[28-30]。當(dāng)機體的肝臟未受到損害時，肝星狀細(xì)胞處于一種類似于休眠的靜止?fàn)顟B(tài)。此時它可以正常的表達脂聯(lián)素。當(dāng)肝臟受到一種或幾種外界因素打擊時，HSC將會從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)，而HSC活化后導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)增多，使肝臟一步步向肝纖維化的方向發(fā)展。科研學(xué)者對激活后的肝星狀細(xì)胞進行深入研究，發(fā)現(xiàn)其基本上不表達或者微量表達脂聯(lián)素[31]。機體正常的表達脂聯(lián)素時可以阻止肝纖維化進展的。主要是因為脂聯(lián)素通過抑制HSC-T6細(xì)胞活化指標(biāo)α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)基因的表達及I型膠原纖維和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)表達[32]，維持肝星狀細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，降低其在肝細(xì)胞周圍的沉積，進而阻止肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。因此保證機體的脂聯(lián)素正常表達，對于阻止肝臟纖維化的進一步發(fā)展有著重要的作用。

4 脂聯(lián)素在NAFLD中的意義

研究表明，血清里脂聯(lián)素的水平與HDL-C成正相關(guān)，與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、總膽固醇、低濃度的脂蛋白等成負(fù)相關(guān)[33]。當(dāng)血清中脂聯(lián)素的含量不足時，機體無法對抗脂肪毒性進行保護，就會產(chǎn)生和糖類及脂類毒性有關(guān)的非酒精性脂肪性肝病。脂聯(lián)素通過以上幾種方式來阻止脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥因子及其他破壞性因子對肝臟的雙重打擊，達到延緩和預(yù)防NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。脂聯(lián)素具有降低血清葡萄糖、降低肌肉和肝臟的TG濃度、減少機體FFA濃度、加強胰島素的敏感性、抗炎等的作用。因此，脂聯(lián)素在機體內(nèi)的正常表達對肝臟起了非常重要的保護作用。

5 藥物對NAFLD血清脂聯(lián)素水平影響

目前對于NAFLD的治療主要依靠西藥的作用，某些保肝藥物和針對胰島素抵抗的藥物均可以增加機體脂聯(lián)素的表達，來達到改善NAFLD相關(guān)生化指標(biāo)及臨床癥狀的目的。有研究表明，多烯磷脂酰膽堿、水飛薊賓等均可以提高血清脂聯(lián)素水平，達到改善及延緩NAFLD的進展[34]。但是這些藥物具體的作用原理依然無法具體證實。近年來，祖國醫(yī)學(xué)對NALFD的治療也取得了非常大的進步。從中醫(yī)角度講，NAFLD的發(fā)病機制主要是過食油膩食物、情志失調(diào)導(dǎo)致肝脾虛弱加之感受濕邪及熱邪等導(dǎo)致肝脾失和。中醫(yī)上多采用柴胡、半夏、茯苓、芍藥、白術(shù)等疏肝理氣、健脾利濕的藥物。有研究表明，柴芍六君子湯等可以增加脂聯(lián)素mRNA的表達，降低TNF-αmRNA的表達，達到治療NAFLD的作用[35]。

6 結(jié)語及前景展望

NAFLD作為一種危害人類健康的常見疾病，由于其發(fā)病率逐年增加及危害程度的加重，目前已成為消化、遺傳、營養(yǎng)、內(nèi)分泌等多學(xué)科共同關(guān)注和研究的重點。而且，目前很多增加NAFLD患病風(fēng)險的因素(肥胖、糖尿病等)也是肝癌發(fā)病的獨立危險因素，因此積極防治NAFLD對于預(yù)防HCC也有較重要作用[36]。脂聯(lián)素具有調(diào)節(jié)脂類物質(zhì)代謝，減輕IR、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、延緩肝臟纖維化等作用，能夠明顯改善及延緩非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展，因此可應(yīng)用脂聯(lián)素本身或者某些增加血清脂聯(lián)素水平的藥物達到治療NAFLD的目的。目前較新穎的研究是從基因水平增加機體脂聯(lián)素的表達，可以將表達脂聯(lián)素的目的基因通過質(zhì)粒等載體導(dǎo)入人體內(nèi)，增加人體脂聯(lián)素表達水平。外國學(xué)者研究證實，減毒沙門菌是研究脂聯(lián)素基因治療NAFLD中的一個適合的載體，但是該研究可能僅僅限于動物實驗，對于是否真正應(yīng)用于臨床，還需要進一步研究[37-38]。由此可見脂聯(lián)素的開發(fā)與應(yīng)用可能成為NAFLD治療的新療法,而其作用機制的基礎(chǔ)理論研究為臨床研發(fā)新藥提供了理論基礎(chǔ), 拓展了新的策略和思路。

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李東復(fù)，E-mail：ldf 908@sina.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.32.042

R575.5

A

1008-8849(2015)32-3642-04

2015-05-01