柳志原綜述，肖寒審校

（遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬（珠海）醫(yī)院，廣東珠海519100）

慢性乙型肝炎抗病毒藥物聯(lián)合治療研究進(jìn)展

柳志原綜述，肖寒審校

（遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬（珠海）醫(yī)院，廣東珠海519100）

肝炎，乙型，慢性/藥物療法；肝炎病毒，乙型；抗病毒藥；核苷（酸）類似物；干擾素α；聯(lián)合治療；綜述

乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝炎、肝硬化、肝癌、肝功能衰竭的主要的推動(dòng)因素。目前慢性乙型肝炎（CHB）治療途徑有多種，主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療；其中抗病毒治療是治療乙型肝炎的關(guān)鍵；核苷（酸）類似物及干擾素抗病毒效果明確。依據(jù)我國(guó)CHB防治指南（2010版）所提出的盡量避免單藥序貫治療，發(fā)現(xiàn)耐藥要迅速給予聯(lián)合用藥。對(duì)CHB患者的抗病毒治療，如符合以下條件，則應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療[1]?？共《局委煹囊话氵m應(yīng)證[2]如下：（1）乙型肝炎病e抗原（HBeAg）陽(yáng)性，HBV-DNA≥105copies/mL（相當(dāng)于20000U/mL）；HBeAg陰性，HBV-DNA≥104copies/mL（相當(dāng)于2 000 U/mL）；（2）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥2倍正常值上限（2 ULN），需使用干擾素治療時(shí)，要求ALT≤10 ULN，血清總膽紅素小于2 ULN；（3）ALT<2 ULN，但肝組織學(xué)顯示knodell肝炎活動(dòng)指數(shù)（HAI）≥4，或炎癥壞死大于或等于G2（肝組織炎癥壞死的分級(jí)），或纖維化大于或等于S2（纖維化程度的分期）均可抗病毒治療。在CHB抗病毒藥物單藥治療過程中有可能出現(xiàn)耐藥，聯(lián)合用藥目的可減低耐藥率，以利于CHB患者長(zhǎng)期抗病毒治療。其意義在于延緩肝臟纖維化，從而降低肝硬化及肝癌發(fā)病率、提高患者的生活質(zhì)量起到重要作用?？共《舅幬锫?lián)合應(yīng)用目前已成為臨床研究熱點(diǎn)之一，現(xiàn)就慢性乙型肝炎患者核苷（酸）類似物之間及核苷（酸）類似物與干擾素抗病毒藥物聯(lián)合用藥作一綜述。

1 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯

拉米夫定（LAM）是核苷類似物類抗病毒藥，對(duì)病毒DNA鏈的合成和延長(zhǎng)有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，對(duì)HBV有較強(qiáng)效的抑制作用。臨床研究結(jié)果顯示，口服LAM 100 mg每天1次，可明顯抑制HBV-DNA的復(fù)制。1998年此藥首先應(yīng)用到臨床治療CHB，經(jīng)過較長(zhǎng)時(shí)間臨床應(yīng)用，證明該藥是安全、有效。單獨(dú)使用LAM就可明顯抑制HBVDNA復(fù)制，若長(zhǎng)時(shí)間使用，病毒耐藥突變的發(fā)生率可隨應(yīng)用時(shí)間而逐漸增高（第1、2、3、4年分別是14％、38％、49％和66％）[3-5]。阿德福韋酯（ADV）是抗HBV的核苷酸類似物，在體內(nèi)可水解為阿德福韋并產(chǎn)生抗病毒作用，其為5′-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無(wú)環(huán)類似物。腎功能正常的18～65歲患者，本品所推薦劑量為10 mg，口服，每天1次。由于目前臨床上所使用的不是最佳劑量，因此，在抗病毒治療過程中原發(fā)無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答欠佳的發(fā)生率相對(duì)較高[6-7]。治療5年的患者累積耐藥基因突變發(fā)生率為29％、病毒學(xué)的耐藥發(fā)生率為20％、臨床的耐藥發(fā)生率為11％；輕度血肌酐升高患者為3％[1]。對(duì)LAM耐藥患者，若加用ADV聯(lián)合治療，從療效和耐藥方面來(lái)分析，聯(lián)合組均明顯優(yōu)于單藥組。周艷梅等[8]的研究結(jié)果顯示，HBVDNA轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率等方面，LAM與ADV聯(lián)合組與ETV單藥組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。邰立慧[9]對(duì)耐藥慢性乙型肝炎患者治療的研究結(jié)果顯示，ADV聯(lián)合LAM治療LAM耐藥慢性乙型肝炎臨床療效及安全性與ETV相近，但病毒耐藥變異率較ETV低。

2 替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯

替比夫定（LdT），是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類的抗HBV-DNA多聚酶藥物，LdT 5′-腺苷通過HBV天然底物胸腺嘧啶5′-腺苷競(jìng)爭(zhēng)，抑制HBV-DNA多聚酶活性，通過整合至HBV-DNA中，從而造成HBV-DNA鏈延長(zhǎng)終止，達(dá)到抑制HBV的復(fù)制。成人推薦劑量為600 mg，口服，每天1次；LdT與LAM安全性相近，但臨床研究顯示，LdT在治療CHB患者療效較LAM好，病毒的突破及耐藥的發(fā)生概率均比LAM低[10]。張文瑾[11]使用LdT治療52周的HBeAg陽(yáng)性患者中，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（22.5％）與LAM相類似；但其HBV-DNA下降至檢測(cè)水平以下者可達(dá)60.0％，較LAM優(yōu)；LdT長(zhǎng)期使用同樣可出現(xiàn)耐藥，如聯(lián)用ADV可減低耐藥率；EFFORT研究[12]為期2年，共招募604例，24周前均使用單藥治療，24周時(shí)，優(yōu)化治療組中PCR檢測(cè)不到HBV-DNA（HBV-DNA＜300 copies/mL）的患者將繼續(xù)使用LdT單藥治療；PCR可檢測(cè)到的患者加用ADV繼續(xù)治療；標(biāo)準(zhǔn)治療組持續(xù)使用LdT單藥治療。結(jié)果顯示，24周PCR可檢測(cè)到HBV-DNA的患者采用優(yōu)化治療后，在36、52、64周時(shí)的HBV-DNA較基線下降值均明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組。52周數(shù)據(jù)顯示，優(yōu)化治療組的HBV-DNA PCR不可檢測(cè)率顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，而且較標(biāo)準(zhǔn)治療組高出9％。EFFORT研究1年結(jié)果為L(zhǎng)dT優(yōu)化治療提供了明確的前瞻性證據(jù)。

3 恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯

恩替卡韋（ETV）是鳥嘌呤核苷類似物，主要作用為抑制HBV多聚酶，在體內(nèi)通過磷酸化成為有活性的三磷酸鹽，通過競(jìng)爭(zhēng)HBV多聚酶的天然底物鳥苷三磷酸（GTP），從而抑制HBV在體內(nèi)復(fù)制過程。目前推薦劑量為0.5 mg，口服，每天1次；ETV具有強(qiáng)大的HBV抑制作用，起效較迅速，口服吸收良好，對(duì)肝細(xì)胞的毒性很低，安全性好，耐藥率低。ETV是目前治療CHB推薦使用的一線用藥，長(zhǎng)期使用HBV耐藥少見。有研究結(jié)果顯示，ETV聯(lián)合ADV救援治療因核苷（酸）類似物序貫用藥后出現(xiàn)絡(luò)氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（YMDD）變異的HBeAg陽(yáng)性CHB患者療效顯著[13-15]。閻麗等[16]研究證明，ETV聯(lián)合ADV未出現(xiàn)兩藥單獨(dú)使用的不良反應(yīng)；并評(píng)價(jià)ETV、ADV聯(lián)合用藥對(duì)既往NAS治療失敗的CHB患者的療效和安全性，分析可能影響應(yīng)答的原因，結(jié)果提示，ETV、ADV二者聯(lián)合對(duì)既往核苷（酸）類似物治療失敗的CHB患者是安全、有效的聯(lián)合治療方案，對(duì)治療前HBV-DNA水平低的非肝硬化患者療效更明顯。

4 替諾福韋酯聯(lián)合恩曲他濱或拉米夫定

替諾福韋酯（TDF）與ADV結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較后者減小，治療劑量300 mg，每天1次。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，暫未發(fā)現(xiàn)TDF有關(guān)的耐藥突變，顯示該藥治療CHB安全有效，抑制HBV的作用也優(yōu)于ADV。TDF治療3年后的患者血清HBV-DNA＜400 copies/mL，暫未發(fā)現(xiàn)耐藥變異，也見引起腎功能不全和Fanconi綜合征報(bào)道。恩曲他濱（FTC）為化學(xué)合成類核苷胞嘧啶，為一種新型的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，作用機(jī)制類似LAM，但較LAM血漿半衰期更長(zhǎng)，抗病毒活性更強(qiáng)。體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)均證實(shí)TDF可用于治療LAM、ETV、LdT、甚至阿ADV耐藥的患者，TDF是妊娠安全性B級(jí)藥物。美國(guó)和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)TDF上市，目前該藥在中國(guó)未上市。歐洲5個(gè)治療中心[17]的研究提示，TDF加FTC聯(lián)合治療CHB患者表現(xiàn)出有效的抗病毒活性及安全性。Tan等[18]使用TDF聯(lián)合FTC治療ADV耐藥取得良好效果。

5 普通干擾素聯(lián)合阿德福韋酯

普通干擾素（IFN）的作用機(jī)制是通過降解前基因組信使核糖核酸、抑制病毒蛋白的轉(zhuǎn)譯和免疫調(diào)節(jié)兩方面來(lái)實(shí)現(xiàn)；IFN-α：3～5 MU，每周3次或隔天1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月。《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議（2010年更新）》[19]依據(jù)近年研究的前沿成果重點(diǎn)增加了IFN優(yōu)化治療的內(nèi)容，并提出了優(yōu)化治療的實(shí)施意見。如治療6個(gè)月仍然無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。王亞東[20]研究IFN-α聯(lián)合ADV治療HBeAg陽(yáng)性CHB的臨床療效，探討理想的聯(lián)合治療方案，研究方法如下：2005年1月至2009年6月選取河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院HBeAg陽(yáng)性的CHB患者156例。其中56例患者HBV-DNA≥1×107copies/mL、或纖維化分期大于或等于S3、或以往單藥治療失敗者，給予初始IFN-α聯(lián)合ADV治療；其中52例未達(dá)上述指標(biāo)患者接受IFN-α單藥初治。24周時(shí)16例取得早期應(yīng)答的初治IFN-α聯(lián)合ADV治療組的患者調(diào)整為IFN-α單藥維持治周、停藥療，剩下患者與初治IFN-α單藥治療組未達(dá)到早期應(yīng)答者共同接受IFN-α聯(lián)合ADV治療。另選48例作為標(biāo)準(zhǔn)治療組，全程接受IFN-α單藥治療；最終在72周評(píng)估患者療效、安全性、耐藥復(fù)發(fā)率等，72周時(shí)不同聯(lián)合方法治療組患者整體復(fù)發(fā)率與標(biāo)準(zhǔn)治療組相似，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）清除率增加2.7％。結(jié)果表明IFN-α聯(lián)合ADV抗病毒治療對(duì)提高應(yīng)答率優(yōu)勢(shì)明顯。結(jié)合患者基線特點(diǎn)及治療反應(yīng)，制訂不同的聯(lián)合抗病毒方案，可作為當(dāng)前CHB抗病毒聯(lián)合治療理想措施之一。

6 聚乙二醇干擾素聯(lián)合拉米夫定

聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）具有抗病毒和免疫功能調(diào)節(jié)的雙重機(jī)制，是美國(guó)肝病指南中推薦的抗病毒藥物。Peg-IFN-α-2a 180 μg，每周1次，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程需根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。多中心研究結(jié)果提示，Peg-IFN-α-2a治療HBeAg陽(yáng)性患者較IFN有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[21]。Peg-IFN-α-2a單藥或聯(lián)合LAM治療HBeAg陽(yáng)性和陰性患者48周停藥24周比LAM單藥治療也有更高的持續(xù)應(yīng)答率，使用Peg-IFN-α-2a單藥或聯(lián)合LAM治療的HBeAg陽(yáng)性、陰性患者中有一定比例患者出現(xiàn)HBsAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換[22-23]。在一項(xiàng)歐洲的臨床研究中，266例HBeAg陽(yáng)性患者接受Peg-IFNα-2b或聯(lián)合LAM治療52周，結(jié)果提示，兩組患者在結(jié)束治療并停藥6個(gè)月的HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較，差異不顯著，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為7％比7％，患者持久應(yīng)答率均相等[24]。這些研究結(jié)果說明Peg-IFN（包括IFN）對(duì)CHB的治療應(yīng)答較持久、治療目標(biāo)相對(duì)更高。IFN和核苷（酸）類似物都是治療CHB的有效藥物，2種治療方法有互補(bǔ)性，如果其中一種方法療效不顯著、甚至無(wú)效時(shí)更換成另一種治療方法仍可有效。李茂英等[25]研究結(jié)果提示，Peg-IFN與核苷（酸）類似物聯(lián)合使用可提高CHB患者生物化學(xué)應(yīng)答率和病毒學(xué)應(yīng)答率，并指出Peg-IFN聯(lián)合ADV治療組的HBeAg陰轉(zhuǎn)率高于單藥治療組，Peg-IFN聯(lián)合核苷（酸）類似物的安全性與單藥安全性比較，差異不顯著。對(duì)優(yōu)先選擇Peg-IFN治療的患者，經(jīng)一段時(shí)間治療后有病毒學(xué)或血清學(xué)應(yīng)答者可繼續(xù)治療；無(wú)應(yīng)答者則需要改變治療方法，比如聯(lián)合使用核苷（酸）類似物治療并不會(huì)影響后續(xù)治療的效果。

7 總結(jié)與展望

在核苷（酸）類似物治療CHB過程中，必須定期檢測(cè)HBV DNA載量，以盡早發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破。聯(lián)合治療的原則為盡量采用無(wú)交叉耐藥的核苷（酸）類似物，以達(dá)到快速抑制病毒、減小耐藥發(fā)生率的目的；對(duì)核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，可改用或加用IFN類聯(lián)合治療。聯(lián)合用藥既有優(yōu)點(diǎn)，也有缺點(diǎn)，如LAM、LdT聯(lián)合應(yīng)用可能引起以外周神經(jīng)病變?yōu)橹鞯木€粒體毒副作用；LdT和Peg-IFN-α聯(lián)合應(yīng)用可導(dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾??；聯(lián)合用藥可能增加藥物毒副作用及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在選擇CHB治療方案時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者單藥的耐藥情況、耐受能力、用藥依從性等因素來(lái)確定是否聯(lián)合抗病毒。因現(xiàn)階段聯(lián)合治療方案的循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)較少，未來(lái)仍需進(jìn)行大量臨床研究，提供更充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，使廣大CHB患者在治療過程中獲益更多。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.02.019

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1009-5519（2015）02-0212-04

2014-06-08

2014-08-11）

柳志原（1973-），男，廣東云浮人，主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事慢性乙型肝炎的治療工作；E-mail：728454197@qq.com。