雷凱綜述，朱代華審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶400010）

家族性腺瘤性息肉病的診治進展

雷凱綜述，朱代華審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶400010）

腺瘤性息肉病，結(jié)腸/診斷；結(jié)腸切除術(shù)；基因；家庭；綜述

家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）是一種常染色體遺傳病，該病于1721年第1次被報道[1]，具有家族遺傳性，75％～80％的FAP患者存在家族病史。家族性腺瘤性息肉病并非出生后即發(fā)病，一般經(jīng)歷3個階段，即潛伏期、腫瘤期、癌腫期，直到青少年時才會開始出現(xiàn)息肉，隨著時間進展，息肉的數(shù)量、大小會逐漸增多變大，癥狀也會愈趨明顯，若未經(jīng)診治，100％會發(fā)生癌變[2]。有研究表明，患者發(fā)病的年齡16～65歲，平均27.8歲，發(fā)生癌變患者的最小年齡11歲，平均35.9歲[3]。癌變可為多灶性、同時性，且轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差，因此對FAP患者的早期診治尤為重要。本文就FAP的臨床分型、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷標準、治療方法等方面作一綜述。

1 臨床分型

目前的研究認為，F(xiàn)AP患者根據(jù)全結(jié)腸息肉的數(shù)量和發(fā)病年齡可分為經(jīng)典型家族族性腺瘤性息肉?。╟lassical familial adenoatous polyposis，CFAP）和輕表型家族性腺瘤性息肉（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP），而CFAP根據(jù)息肉數(shù)分別為100～1 000枚和大于1 000枚又分為中間型和嚴重型。FAP伴發(fā)表皮腫稱為Gardner綜合征、伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤則稱為Crail′s綜合征（或稱Turcot′s綜合征）。但Cazorla等[4]發(fā)現(xiàn)1例合并Turcot′s綜合征和Gardner′s綜合征的FAP女性患者，其右側(cè)腮腺出現(xiàn)黏液表皮樣癌，基因MECT1-MAML2（mucoepidermoid carcinoma translocated 1-mastermind-like 2）融合實驗結(jié)果顯示，可能需新的類型來定義此類綜合征。

2 發(fā)病機制

目前研究表明，F(xiàn)AP發(fā)病的基因基礎(chǔ)主要為APC和MYH 2種基因變異所致，有5％～30％的FAP患者會出現(xiàn)無APC基因變異，通過基因檢測發(fā)現(xiàn)其為MYH雙等位基因變異引起[5]。

2.1 APC基因APC基因位于常染色體5q21-q22，包括15個轉(zhuǎn)錄外顯子，發(fā)生突變范圍廣，在體細胞或胚系中存在超過1 400個突變點，而產(chǎn)物則為糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）、β-連環(huán)蛋白和Axin組成的復(fù)合物[6]。APC在腸道、皮膚、免疫系統(tǒng)、骨組織、腦組織中通過抑制Wnt信號通路來調(diào)控細胞增殖和分化。APC通過下調(diào)β-連環(huán)蛋白，阻止其過多進入細胞核。若APC發(fā)生突變后則功能喪失，β-連環(huán)蛋白將在細胞質(zhì)內(nèi)堆積，并大量的轉(zhuǎn)移至細胞核與轉(zhuǎn)錄激活因子家族TCF/LEF成員結(jié)合，從而導(dǎo)致Wnt表達產(chǎn)物持續(xù)異常增加，引起細胞過度增殖并最終導(dǎo)致腫瘤形成[7]。

2.2 MYH基因MYH基因位于染色體1p34.3-p32.1，共16個外顯子，編碼參與堿基切除修復(fù)的轉(zhuǎn)葡糖基酶，其可修復(fù)DNA復(fù)制過程中插入腺嘌呤（A），防止鳥嘌呤-胞嘧啶（G-C）到胸腺嘧啶-腺嘌呤（T-A）突變[4]。MYH基因呈常染色體隱性遺傳，由Sieber等[8]在結(jié)直腸多發(fā)性息肉或典型的腺瘤性息肉病患者中發(fā)現(xiàn)。當堿基切除修復(fù)基因MYH發(fā)生突變可導(dǎo)致結(jié)直腸息肉和腺癌的高發(fā)。

3 臨床特點

FAP患者臨床上多以便血為主要癥狀，常合并有貧血、腹痛、便次增多、黏液便等，少數(shù)患者會出現(xiàn)腸套疊或腸梗阻癥狀。最典型的特征是全結(jié)腸中密集分布著100個以上2～10 mm的管狀或絨毛狀帶蒂腺瘤，尤以乙狀結(jié)腸和直腸多見。一般絨毛狀成分較多或細胞重度不典型增生且直徑大于2 cm的息肉易癌變[9]。Newton等[10]縱向研究了在曼徹斯特息肉病中心注冊的492例患者，認為AFP患者的表現(xiàn)型與基因型密切相關(guān)。

FAP患者常合并有胃、十二指腸、空回腸息肉，其發(fā)生率高達30％～90％[11]。十二指腸息肉常呈簇生長在十二指腸乳頭及壺腹部是FAP最常見的結(jié)腸外特征，壺腹部腫瘤的風(fēng)險明顯高于普通人群，其中十二指腸癌被認為是導(dǎo)致患者死亡的第二大重要原因[12-13]。但十二指腸息肉癌變相對緩慢，積極的內(nèi)鏡檢查和手術(shù)干預(yù)，尤其是針對較大的和高度不典型增生的息肉，可有效地防止FAP患者因癌變死亡[14]。

少數(shù)患者則會出現(xiàn)硬纖維瘤（desmoid tumours，DT）、先天視網(wǎng)膜色素上皮增生（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium，CHRPE）、表皮樣囊腫、腦瘤、甲狀腺癌、肝母細胞瘤、胰母細胞瘤和泌尿系腫瘤等并發(fā)癥。DT是一種由來源于間質(zhì)基底干細胞層的高分化成纖維細胞和大量膠原性基質(zhì)組成的良性纖維性腫塊，發(fā)生率僅為3.5％～5.7％，其呈多發(fā)性，多位于小腸系膜、腹壁或四肢末端，雖不會發(fā)生轉(zhuǎn)移，但呈浸潤性生長，切除后易復(fù)發(fā)甚至加速其生長[15]。Vitellaro等[16]認為，手術(shù)方式可作為術(shù)后引起DT的一個獨立危險因素，而腹腔鏡手術(shù)可明顯減少FAP患者預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)后出現(xiàn)DT的風(fēng)險。CHRPE是一種由視網(wǎng)膜色素上皮增生并伴有黑素顆粒沉著的肥大細胞呈簇生長引起的特征性眼底病變[17]。CHRPE發(fā)生率約為60％～80％，可先于消化道的病變和癥狀出現(xiàn)，對早期診斷FAP的敏感性和特異性均很高[18]。

4 診斷方法

FAP的診斷標準是結(jié)腸腺瘤性息肉超過100個，對于腺瘤少于100個的患者，可結(jié)合家族史和視網(wǎng)膜色素上皮增生等結(jié)腸外病變進行診斷。直腸指檢、眼底檢查、鋇灌腸放射檢查、內(nèi)鏡檢查和基因檢測是目前診斷的主要方法。

4.1 眼底檢查1980年Blair等首先報道FAP患者中有CHRPE的眼底改變并指出CHRPE可作為早期診斷FAP的標志。光學(xué)相干斷層成像眼底檢查可靠、方便，無痛苦，易于被患者接受，可用于對患者家系進行普查[19]。

4.2 內(nèi)鏡的應(yīng)用由于FAP患者的早期臨床表現(xiàn)無特異性，因此對高危人群的篩查結(jié)腸鏡檢查是非常重要的[20]。雖然腸鏡對檢測腺瘤是否癌變并不可靠，但其作為一種直觀的檢查手段，且可以作為監(jiān)測和隨訪的重要方式。

由于大多數(shù)的FAP患者伴有胃和十二指腸息肉，所以對胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)十二指腸多發(fā)息肉的患者，應(yīng)詳細詢問病史，以提高該病的診斷率。已確診的FAP患者應(yīng)定期胃鏡檢查，即使是在全結(jié)直腸切除術(shù)后，以盡早發(fā)現(xiàn)十二指腸腺瘤，預(yù)防其癌變。超聲胃鏡檢查可精確地探查高度懷疑出現(xiàn)于壺腹部和十二指腸的腺瘤黏膜受侵深度，并可安全地接受內(nèi)鏡下或局部切除[21]。但胃鏡下常易漏診十二指腸息肉，必要時采用膠囊內(nèi)鏡可更好地發(fā)現(xiàn)十二指腸處息肉避免漏診[22]。臨床上即使是合并高危險度十二指腸腺瘤的FAP患者出現(xiàn)空腸息肉也極為少見，因此，對FAP患者常規(guī)行空腸鏡檢是沒有必要的[23]。

4.3 基因檢測隨著基因檢測的出現(xiàn)，致病基因的檢出成為可能，可預(yù)防及更早地發(fā)現(xiàn)FAP的發(fā)生，同樣也可檢查整個癌變的過程。目前，應(yīng)用于APC基因胚系突變檢測的方法有變性梯度凝膠電泳、截斷蛋白檢測、限制性片段長度多態(tài)性及單鏈構(gòu)象多態(tài)分析等。Torrezan等[24]采用一種新的基于靶向基因擴增和對照基因的SYBR綠色反應(yīng)及比較靶向基因和對照基因之間實驗組和對照組溶解曲線的峰值的比率的雙定量PCR基因分析方法，其可精確地檢測出一組缺失和插入的靶序列，是一個可靠的能替代其他基因檢測的技術(shù)。有機構(gòu)認為，預(yù)防性FAP基因檢測將成為10歲后高危兒童的常規(guī)檢測項目。兒童行基因檢查的主要原因：（1）可同時測試家庭里的所有孩子；（2）未來的確定性；（3）為將來的監(jiān)測做好準備[25]。但由于國內(nèi)大部分醫(yī)療機構(gòu)難以獨自開展基因檢查，以及患者的認知及經(jīng)濟能力不允許，在我國還有待進一步推廣普及。

Holec等[26]通過PCR技術(shù)分析自直腸拭子棉簽游離出的FAP患者細菌并測試其DNA同源率和APC樣（APC-like）蛋白質(zhì)產(chǎn)量，發(fā)現(xiàn)FAP患者腸道的細菌中存在APC-like序列。這個研究可以作為一個新的檢測方向，若其被證實可行則有助于FAP患者的早期診治及隨訪。

5 FAP治療

FAP患者未經(jīng)治療幾乎都會發(fā)生癌變，因此，一旦發(fā)病首選的治療措施為預(yù)防性手術(shù)治療，同時也可應(yīng)電灼、非甾類藥物、中醫(yī)藥等治療。

5.1 手術(shù)治療目前手術(shù)治療的方式較多，手術(shù)方式的選擇，應(yīng)根據(jù)患者息肉的分布部位、是否存在癌變、是否具備密切隨訪條件、術(shù)者的技術(shù)水平、患者及其家屬的訴求等情況進行合理地選擇。

5.1.1 結(jié)直腸全切除回腸造口術(shù)此手術(shù)是早期的、最經(jīng)典、最徹底的術(shù)式，完全避免了息肉癌變的危險。但回腸造口無控便功能，術(shù)后大便次數(shù)較多，腹壁造口周圍皮膚易糜爛感染，常給患者帶來生活不便，且處理盆腔時對盆神經(jīng)及骶前神經(jīng)的損傷，嚴重影響著患者排尿及性功能，現(xiàn)僅適用于低位直腸腺瘤癌變且已侵犯肛提肌而無法保留肛門的患者[27]。

5.1.2 結(jié)腸全切除、回直腸吻合術(shù)（colectomy and ileorectal anastomosis，IRA）此手術(shù)簡單、并發(fā)癥少，術(shù)后肛門控便功能基本不受影響，易為患者接受，術(shù)后直腸病變易于隨診檢查。但由于保留了部分直腸，F(xiàn)AP的靶器官并未徹底去除，仍有再發(fā)可能，甚至發(fā)生惡變。故該術(shù)式須將保留的直腸段內(nèi)所見的腺瘤完全電灼切除。對年輕、無癌變、直腸內(nèi)息肉較少者，此手術(shù)仍不失為一種較為滿意的手術(shù)方式，但需終生隨訪。

5.1.3 結(jié)腸全切除、直腸黏膜剝除、回腸貯袋肛管吻合術(shù)（proctoco-lectomyandileal pouchanal anastomosis，IPAA）

此術(shù)式優(yōu)點是切除全部危險的結(jié)直腸黏膜，保留肛管及原肛門的位置，保留了部分排便和控便功能，患者排尿和性功能也不受影響，特別是采用回腸儲袋后，既達到了根治要求，又符合患者的生理要求，易為患者接受，且術(shù)后13％的癌變率及7％的病死率相對較低，因此成為目前治療FAP的主要手術(shù)方式[28]。但容易出現(xiàn)一些并發(fā)癥，如儲袋炎、儲袋梗阻、吻合口瘺和吻合口狹窄等，此時選擇行預(yù)防性回腸造口是一種較為穩(wěn)妥的選擇。

5.1.4 腹腔鏡的應(yīng)用隨著手術(shù)器械的進步特別是超聲刀、直線切割閉合器及吻合器等應(yīng)用，使腹腔鏡手術(shù)成功率不斷提高、并發(fā)癥大大減少。腹腔鏡輔助全結(jié)腸切除與傳統(tǒng)開腹手術(shù)進行對比，發(fā)現(xiàn)腸道功能恢復(fù)時間、住院時間明顯短于傳統(tǒng)開腹手術(shù)，長期的術(shù)后并發(fā)癥也顯著減少，且可降低DT的發(fā)生。

5.2 非甾類藥物循證醫(yī)學(xué)調(diào)查表明，連續(xù)規(guī)律服用非甾體類抗炎藥，可顯著降低結(jié)直腸腺瘤和腺癌的發(fā)病率。FAP患者的腺瘤及腺癌組織中環(huán)氧酶-2（COX-2）表達明顯高于正常上皮，且從正常上皮到腺瘤及癌變的表達趨勢逐漸增強，提示其在FAP腺瘤形成及癌變過程中起重要作用[29]。目前研究認為，COX-2引起腫瘤的機制有2種學(xué)說：一是COX-2通過抑制細胞凋亡參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展；二是COX-2促進血管生成利于腫瘤生長[30]。因此，COX-2可作為治療的靶點，通過COX-2抑制劑來治療FAP患者。目前用于治療FAP的藥物主要是舒林酸（sulindac）和塞來昔布（celecoxib）。

5.3 中醫(yī)藥治療Wang等[31]研究認為，黑覆盆子可有效地限制細胞增殖、DNMT1蛋白表達和p16啟動子甲基化，限制腺瘤形成，從而轉(zhuǎn)歸FAP患者術(shù)后的直腸息肉。

綜上所述，F(xiàn)AP臨床上較少有特異性臨床表現(xiàn)，確診時多已起病多年甚至已發(fā)生癌變。當患者出現(xiàn)反復(fù)便血和（或）糞便性狀改變的患者時，應(yīng)考慮到FAP的可能性，追問家族史，并行結(jié)腸鏡檢查。由于其癌變率高，一旦確診，應(yīng)盡早手術(shù)切除，并定期隨訪以避免癌變。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.02.017

A

1009-5519（2015）02-0206-04

2014-09-21）

雷凱（1989-），男，陜西商洛人，碩士研究生，主要進行結(jié)直腸腫瘤的研究；E-mail：352733215@qq.com。

朱代華（E-mail：1131033963@qq.com）。