劉艷豐綜述，張平審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南衡陽(yáng)421001）

氧化苦參堿治療支氣管哮喘的研究進(jìn)展

劉艷豐綜述，張平審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南衡陽(yáng)421001）

氧化苦參堿；哮喘；綜述

支氣管哮喘在臨床工作中常被簡(jiǎn)稱為哮喘，是由多種炎癥細(xì)胞、氣道細(xì)胞及細(xì)胞因子共同參與的慢性炎癥性氣道病變[1]。目前世界上約有3億例哮喘患者，且近年來(lái)因環(huán)境污染加重而呈逐步上升趨勢(shì)。目前認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是最為有效的哮喘治療藥物，但因?qū)に氐挚剐拖瓱o(wú)明顯療效，長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)多，特別是對(duì)小兒的生長(zhǎng)發(fā)育帶來(lái)不良影響，因此，尋求新的藥物治療和控制哮喘成為新的研究重心。中藥氧化苦參堿（Oxy）是從豆科植物苦參的根中提取出來(lái)的一種生物堿，屬于喹諾里西啶類生物堿，其分子式為C15H24N2O2。Oxy具有廣泛的藥理活性，其中包括抗病原微生物、抗氧化、抗過(guò)敏、抗心律失常等作用[2]。目前在臨床上應(yīng)用Oxy治療腫瘤放化療所引起的不良反應(yīng)（如白細(xì)胞水平低下）、抑制腫瘤生長(zhǎng)、腎纖維化、慢性病毒性肝炎（慢性乙型肝炎）等均取得良好療效。大量數(shù)據(jù)證實(shí)，Oxy能有效對(duì)抗哮喘動(dòng)物模型的氣道慢性炎癥，使哮喘動(dòng)物模型的氣道高反應(yīng)性得到明顯減低，肺組織局部炎性浸潤(rùn)得到明顯改善，并使氣道重塑明顯減輕，且毒性較低，具有較好的有效性和安全性。

1 Oxy對(duì)哮喘炎癥細(xì)胞的調(diào)整

多種炎癥細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）的浸潤(rùn)使氣道反應(yīng)性增高，可見(jiàn)抗炎在哮喘治療中占據(jù)重要地位[3]。侯偉等[4]使用Oxy腹腔注射干預(yù)哮喘小鼠模型，發(fā)現(xiàn)肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及嗜酸性細(xì)胞均較哮喘對(duì)照組顯著降低，且與地塞米松組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可見(jiàn)Oxy和地塞米松一樣具有抗炎作用。黃美蓉等[5]在霧化激發(fā)哮喘大鼠模型前給予Oxy腹腔注射干預(yù)，結(jié)果顯示大鼠外周血中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量較哮喘組顯著減少，肺組織局部炎性浸潤(rùn)減輕，氣道反應(yīng)性明顯降低，哮喘癥狀在一定程度上得到緩解。焦霞等[6]研究表明，哮喘小鼠經(jīng)Oxy干預(yù)后，經(jīng)炎癥細(xì)胞分類發(fā)現(xiàn)肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量均較哮喘組顯著降低，表明Oxy具有良好的抗哮喘氣道炎癥作用。孫永昌等[7]選取中、重度糖皮質(zhì)激素敏感型和糖皮質(zhì)激素不敏感型哮喘患者，分離出其外周血單個(gè)核細(xì)胞，使用Oxy或胸腺免疫抑制物干預(yù)培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)Oxy和胸腺免疫抑制劑對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感型哮喘及糖皮質(zhì)不敏感型哮喘均具有抑制T細(xì)胞增殖的作用，但兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這顯示了Oxy與糖皮質(zhì)激素治療哮喘相比的優(yōu)越性，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胸腺免疫抑制劑和Oxy對(duì)治療糖皮質(zhì)激素不敏感型哮喘的療效無(wú)差異性，但避免了胸腺免疫抑制劑的不良反應(yīng)。

2 Oxy對(duì)哮喘Th1/Th2失衡的作用

Th1和Th2是由Th0分化而來(lái)，二者均具有免疫調(diào)節(jié)功能，在哮喘發(fā)病機(jī)制中，經(jīng)典的免疫學(xué)說(shuō)認(rèn)為Th1/ Th2功能失衡是哮喘的主要發(fā)生機(jī)制之一。Th1/Th2平衡偏向Th2細(xì)胞，可引起氣道高反應(yīng)性和氣道重塑，由此可見(jiàn)，糾正Th1/Th2直接關(guān)系到哮喘的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后[8]。張靜等[9]從慢性乙型肝炎病毒攜帶者外周血中提取出樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)Oxy刺激后的樹(shù)突狀細(xì)胞與自體淋巴細(xì)胞共育后，測(cè)得干擾素-γ（INF-γ）明顯高于對(duì)照組，由此推測(cè)Oxy可增強(qiáng)Th1細(xì)胞因子的表達(dá)。徐佳波等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Oxy可糾正大鼠肺纖維化模型中的Th1/Th2失衡，并考慮肺纖維化減輕程度可能與Th1/Th2的失衡狀態(tài)得到恢復(fù)相關(guān)。張維等[11]培養(yǎng)樹(shù)突狀細(xì)胞時(shí)在培養(yǎng)液中加入Oxy，發(fā)現(xiàn)Oxy可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，并抑制Th2細(xì)胞增殖，從而改善Th1/Th2失衡狀態(tài)。王亮等[12]研究發(fā)現(xiàn)Oxy可抑制小鼠哮喘模型體內(nèi)T淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)Th1分泌INF-γ，并認(rèn)為最終可使Th1和Th2所分泌的細(xì)胞因子種類和功能重新恢復(fù)原有的平衡。最近，王亮等[12]使用舒利迭聯(lián)合苦參堿治療哮喘患兒，于治療7 d后分別檢測(cè)血清中Th1及Th2的特征性細(xì)胞因子INF-γ和白介素-4（IL-4），結(jié)果加用苦參堿霧化吸入組較單用舒利迭組更好地改善了Th1/Th2平衡。上述研究證明，Oxy在活體及離體細(xì)胞培養(yǎng)中均可調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，由此推斷Oxy控制哮喘與調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡相關(guān)。

3 Oxy對(duì)CD4+CD25+Tregs/Th17平衡的影響

哮喘患者除了存在Th1/Th2失衡外，尚有CD4+CD25+Tregs/Th17的比例失衡。Sakakguchi等[13]在1995年首次報(bào)道發(fā)現(xiàn)亞型T細(xì)胞CD4+CD25+Tregs，并在體內(nèi)表現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫抑制功能。CD4+CD25+Tregs可直接或通過(guò)間接作用抑制多種炎癥細(xì)胞（如：B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞）的增殖、免疫活性及細(xì)胞間的相互聯(lián)系，在自身免疫、免疫防御和免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用[14]，因其抑制譜廣，抑制功能強(qiáng)，成為近年來(lái)研究最多的免疫抑制細(xì)胞。Th17是Harrington等[15]在2005年提出的具有免疫活性的新型T細(xì)胞亞群，IL-17A是其分泌的主要細(xì)胞因子。而IL-17A能夠募集和活化中性粒細(xì)胞，并刺激前炎癥因子分泌，引起局部炎癥[16]。機(jī)體免疫系統(tǒng)是處于調(diào)控狀態(tài)還是炎癥狀態(tài)一定程度上可通過(guò)CD4+CD25+Tregs/Th17比例表現(xiàn)出來(lái)，CD4+CD25+Tregs/Th17比例失衡引起免疫系統(tǒng)功能紊亂、自身免疫性疾病及過(guò)敏性疾病的發(fā)病[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，哮喘小鼠肺組織中CD4+CD25+Tregs/Th17比例與CD4+CD25+Tregs數(shù)量均較對(duì)照組顯著降低，并由此推測(cè)CD4+CD25+Tregs/Th17比例降低可能對(duì)哮喘慢性氣道炎癥具有推進(jìn)作用[18]。伍斌等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)，使用Oxy腹腔注射能明顯提高CD4+CD25+Tregs在健康小鼠外周血中的數(shù)量，而且CD4+CD25+Tregs數(shù)量上升幅度與其劑量和時(shí)間密切相關(guān)。但目前尚未見(jiàn)Oxy對(duì)哮喘Th17及CD4+CD25+Tregs/Th17失衡調(diào)節(jié)影響的研究報(bào)道，有待進(jìn)一步探討研究。

4 Oxy對(duì)細(xì)胞因子的影響除炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以外，多種細(xì)

胞因子與細(xì)胞間相互作用亦在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，并引起氣道重塑，從而推進(jìn)難治性哮喘的進(jìn)程。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、IL-10、IL-5、IFN-γ、IL-4等多種細(xì)胞因子均參與其中。到目前為止，Oxy對(duì)哮喘氣道細(xì)胞因子影響的研究報(bào)道較少。

4.1 Oxy對(duì)TGF-β1的影響TGF-β1主要存在于氣道成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞內(nèi)，是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)大的促纖維化因子，TGF-β1的升高對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)合成及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)具有很強(qiáng)的促進(jìn)作用[20]，與此同時(shí)，在呼吸道炎癥及呼吸道重塑中起重要調(diào)控作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，支氣管管壁平滑肌增生、增厚等多種氣道重構(gòu)特點(diǎn)均與TGF-β1表達(dá)水平升高密切相關(guān)[21]。郭守強(qiáng)[22]使用Oxy干預(yù)肝纖維化大鼠模型，發(fā)現(xiàn)TGF-β1的表達(dá)較肝纖維化大鼠模型對(duì)照組明顯降低，肝纖維化得到明顯改善。哮喘患者與健康人群比較，TGF-β1在氣道黏膜以及上皮中表達(dá)顯著增高。而且已有研究證實(shí)Oxy可明顯抑制哮喘小鼠模型氣道中TGF-β1的表達(dá)，從而改善氣道炎癥的程度，這可能是Oxy治療支氣管哮喘的重要機(jī)制[23]?？梢?jiàn)Oxy通過(guò)抑制TGF-β1可改善氣道炎癥，還可能存在抑制哮喘氣道重構(gòu)，但目前尚少見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道，有待進(jìn)一步探討完善。

4.2 Oxy對(duì)AngⅡ的影響AngⅡ由血管壁細(xì)胞產(chǎn)生分泌，是激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)之一，肺組織局部浸潤(rùn)不僅可引起強(qiáng)烈的氣道平滑肌收縮，還可促進(jìn)淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞對(duì)單核細(xì)胞趨化蛋白的分泌，具有強(qiáng)烈的致炎作用。通過(guò)上調(diào)TGF-β1水平，參與哮喘氣道慢性炎癥形成和重塑的重要炎性介質(zhì)。侯偉等[24]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，哮喘小鼠在肺組織中的AngⅡ較正常對(duì)照組明顯增加，顯示AngⅡ在哮喘的氣道炎癥中有重要促進(jìn)作用，而Oxy可明顯抑制哮喘小鼠模型氣道中AngⅡ的表達(dá)，這可能是Oxy改善氣道重塑的重要機(jī)制之一。

4.3 Oxy對(duì)IL-5的影響IL-5能夠促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的活化和增殖，對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞具有強(qiáng)大的募集、趨化作用，并促使其分泌，具有細(xì)胞毒性的蛋白顆粒，因此被稱作嗜酸性粒細(xì)胞集落刺激因子。IL-5是由嗜酸性粒細(xì)胞、Th2、肥大細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞產(chǎn)生分泌的炎癥因子。由于其對(duì)炎癥細(xì)胞的作用，IL-5已成為目前篩選治療哮喘藥物的重要細(xì)胞因子。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腹腔注射Oxy可降低哮喘小鼠BALF中的IL-5水平[4]。

4.4 Oxy對(duì)IL-4的影響IL-4也被稱作為B細(xì)胞刺激因子1。是由T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種炎癥因子。IL-4對(duì)B細(xì)胞增殖、活化、分化具有誘導(dǎo)作用，對(duì)B細(xì)胞合成并分泌IgE具有促進(jìn)作用，從而促使Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)展，還可以加強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，并促使Th0向Th2分化，造成Th1/Th2失衡，使肥大細(xì)胞生長(zhǎng)加速，增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子-1的表達(dá)，IL-4的高表達(dá)，在哮喘的發(fā)病中起重要作用。焦霞等[6]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)Oxy可抑制IL-4的合成，從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖及巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的免疫活性。

4.5 Oxy對(duì)IFN-γ的影響IFN-γ是一種T淋巴細(xì)胞被自然殺傷細(xì)胞活化后而產(chǎn)生的Ⅱ型干擾素。具有激活巨噬細(xì)胞、抑制Th2細(xì)胞、抗病毒及抗腫瘤等作用。體內(nèi)大部分IFN-γ由Th1所分泌，在哮喘發(fā)生過(guò)程中，IFN-γ可促進(jìn)Th0向Th1的分化，減低Th2的炎性反應(yīng)，減少B細(xì)胞的增殖，減輕支氣管黏膜上嗜酸性細(xì)胞的募集，并降低血液中的IgE，從而達(dá)到控制氣道炎癥程度的目的。哮喘患者IFN-γ水平普遍減低。王中林等[23]從健康志愿者外周血中提取出T淋巴細(xì)胞離體培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)低濃度的苦參堿刺激后，IFN-γ較空白對(duì)照組明顯升高，提示苦參堿可能通過(guò)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。徐佳波等[10]發(fā)現(xiàn)肺纖維化大鼠注射Oxy后肺組織勻漿中IFN-γ較模型對(duì)照組明顯上升，病理學(xué)同樣證明肺纖維化程度較模型對(duì)照組減輕。臨床方面王亮等[12]使用Oxy霧化吸入治療兒童支氣管哮喘，發(fā)現(xiàn)外周血中IFN-γ濃度在Oxy治療組中明顯增高，對(duì)哮喘治療有效率為95%?？赡芘cOxy能夠促進(jìn)細(xì)胞分泌IFN-γ，進(jìn)而增強(qiáng)Th1細(xì)胞活性有關(guān)，從而達(dá)到調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，治療哮喘的目的。

5 Oxy對(duì)肺組織中樹(shù)突狀細(xì)胞的影響

正常狀態(tài)下體內(nèi)大部分樹(shù)突狀細(xì)胞處于非成熟狀態(tài)，且含量很少，主要分布于免疫器官內(nèi)。在體內(nèi)能激活T細(xì)胞的只有樹(shù)突狀細(xì)胞，因此其活性程度在免疫反應(yīng)以及體內(nèi)抗原提呈過(guò)程中至關(guān)重要[25]。樹(shù)突狀細(xì)胞既可激發(fā)免疫原性，也可引起致耐受性T細(xì)胞應(yīng)答，其中樹(shù)突狀細(xì)胞分化狀態(tài)是關(guān)鍵的決定因素[26]。馬光宇等[27]發(fā)現(xiàn)Dcir-/-小鼠肺部樹(shù)突狀細(xì)胞較野生型小鼠顯著增多，證明Dcir-/-小鼠肺細(xì)胞中過(guò)剩的樹(shù)突狀細(xì)胞是哮喘嚴(yán)重程度增加的根源。張靜等[9]提取出慢性乙型肝炎病毒攜帶者外周血中樹(shù)突狀細(xì)胞后離體培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)加入Oxy培養(yǎng)后的樹(shù)突狀細(xì)胞的樹(shù)突與自體淋巴細(xì)胞共育后，IFN-γ濃度較未加入Oxy的對(duì)照組明顯增高。推測(cè)經(jīng)過(guò)Oxy刺激的樹(shù)突狀細(xì)胞可能因IFN-γ升高而間接抑制哮喘的發(fā)作。侯偉等[28]也發(fā)現(xiàn)，樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量在哮喘小鼠氣道及脾臟組織中較健康對(duì)照組顯著增多，腹腔注射Oxy可顯著減少肺及脾中的樹(shù)突狀細(xì)胞，改善哮喘支氣管炎癥的嚴(yán)重程度。

6 Oxy的其他作用

Oxy可能存在其他治療哮喘的機(jī)制。Yu等[29]制造Wistar大鼠肝纖維化模型，使用苦參素后，發(fā)現(xiàn)肝臟中IL-10的表達(dá)水平明顯減低，肝纖維化得到改善，其機(jī)制可能與Oxy抑制哮喘的氣道重塑有關(guān)。姚志華等[30]研究發(fā)現(xiàn)Oxy可抑制血管增生，但是否與抑制血管生長(zhǎng)因子相關(guān)，目前尚少見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

7 展望

哮喘的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，到目前為止尚未完全明確，且作用機(jī)制之間相互促進(jìn)，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作，難以根治。目前已有大量數(shù)據(jù)證明Oxy對(duì)動(dòng)物哮喘模型具有治療作用，而且在大量臨床研究中，使用Oxy霧化吸入治療小兒哮喘，通過(guò)控制氣道高反應(yīng)性及氣道炎癥，對(duì)控制哮喘急性發(fā)作取得良好療效[12，31]。Oxy治療哮喘較地塞米松及免疫抑制劑更具明顯的臨床療效，且不良反應(yīng)少，安全性高，有著廣闊的發(fā)展前景。但目前Oxy治療哮喘的機(jī)制尚未完全明確，毒性作用及安全有效劑量尚未清楚，有待進(jìn)一步研究探討。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.03.022

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1009-5519（2015）03-0377-03

2014-10-28）

劉艷豐（1984-），女，湖南永興人，碩士研究生，主要從事支氣管哮喘疾病的研究；E-mail：shy-or-not@163.com。

張平（E-mail：ZP9707@sohu.com）。