何 鴻綜述，劉純倫審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016）

不同亞型原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的診治進(jìn)展

何 鴻綜述，劉純倫審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016）

淋巴瘤；胃腸腫瘤；淋巴瘤，B細(xì)胞；治療；綜述

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤（PGIL）是指原發(fā)于胃腸道黏膜內(nèi)淋巴組織的惡性腫瘤。其約占結(jié)外惡性淋巴瘤的30%～40%，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%～15%[1]。PGIL主要發(fā)生于胃，占55%～65%；發(fā)生于小腸，占20%～30%；發(fā)生于結(jié)直腸，占10%～15%。PGIL總體發(fā)病率不高，但近年來(lái)其發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。

PGIL的臨床癥狀以腹痛、腹脹及腹部包塊常見(jiàn)，但無(wú)特異性，少數(shù)患者無(wú)明顯癥狀。內(nèi)鏡表現(xiàn)缺乏特異性，內(nèi)鏡及活檢診斷率低。盡管近年來(lái)新的診斷方法尤其是超聲內(nèi)鏡及CT等的應(yīng)用有助于PGIL的診斷，但術(shù)前診斷率仍較低。不同亞型PGIL的臨床病理特點(diǎn)及治療等有較大差異，本文就PGIL不同亞型的診治進(jìn)展作一綜述。

1 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）

原發(fā)性胃腸道DLBCL是PGIL最常見(jiàn)的病理亞型，屬于侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，占PGIL的40%～70%[1]；其發(fā)病率逐漸上升[2]，男性發(fā)病率常高于女性，中位發(fā)病年齡為50～60歲。

多數(shù)胃腸道DLBCL根據(jù)內(nèi)鏡、組織形態(tài)學(xué)及免疫表型等可作出準(zhǔn)確診斷。少數(shù)患者潰瘍較小或內(nèi)鏡活檢組織太小無(wú)法明確診斷時(shí)，需做基因重排克隆性分析，若有克隆性重排則支持惡性淋巴瘤的診斷。2004年有學(xué)者根據(jù)組織表達(dá)CD10、濾泡型B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-6（BCL-6）、黑色素瘤相關(guān)抗原（突變體）-1（MUM1）的差異將DLBCL分為生發(fā)中心B細(xì)胞型（GCB型）和非生發(fā)中心B細(xì)胞型（non-GCB型）2種。多數(shù)研究結(jié)果表明，GCB型患者預(yù)后較non-GCB型好。但也有報(bào)道原發(fā)性胃腸道DLBCL的分型與預(yù)后無(wú)關(guān)[3]。

化療是目前治療DLBCL的首選方法，經(jīng)典治療方案為CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）方案，但該方案療效有限，對(duì)GCB型DLBCL的療效相對(duì)較好，而對(duì)于non-GCB型療效欠佳。利妥昔單抗（Rituximab，R）是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，可特異性地與B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原結(jié)合，現(xiàn)已廣泛用于腫瘤的輔助治療。Leopardo等[4]發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可提高CHOP方案對(duì)原發(fā)性胃DLBCL的完全緩解率及5年生存率；Nyman等[5]的研究則表明，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案可改善non-GCB型的預(yù)后；而Sohn等[6]的研究表明，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案對(duì)緩解率、生存率等無(wú)明顯改善。目前有關(guān)利妥昔單抗治療DLBCL的研究均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)果對(duì)臨床指導(dǎo)意義有限，仍需進(jìn)行大量的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究為其提供更有力的證據(jù)。

目前對(duì)原發(fā)性胃腸道DLBCL是否手術(shù)治療存在爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為，手術(shù)可提高生存率、延長(zhǎng)生存時(shí)間；多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，手術(shù)可能降低患者生活質(zhì)量，手術(shù)聯(lián)合化療與單純化療相比，生存率及生存時(shí)間無(wú)顯著差異。PGIL是一種全身性疾病，常呈多灶分布，可通過(guò)血液或胸導(dǎo)管擴(kuò)散，因此，腫瘤的播散范圍常超過(guò)手術(shù)范圍，但出現(xiàn)危及生命的胃腸道并發(fā)癥如梗阻、穿孔及出血等時(shí)應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療。

2 黏膜相關(guān)淋巴組織的結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

MALT淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)外的MALT惰性B細(xì)胞淋巴瘤，是PGIL的常見(jiàn)病理亞型之一，約占胃腸道NHL的50%，中位發(fā)病年齡60～65歲，男性稍多于女性（1.5∶1）。該病大多局限，進(jìn)展緩慢，有向DLBCL轉(zhuǎn)化的可能。胃MALT淋巴瘤的發(fā)病與幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染有關(guān)，80%～90%的患者有Hp感染。

MALT淋巴瘤的臨床表現(xiàn)不典型，其診斷依賴于內(nèi)鏡、組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)（免疫組化）等檢查。內(nèi)鏡下表現(xiàn)包括黏膜粗糙、水腫、糜爛、潰瘍形成或胃壁彌漫性增厚等多種形態(tài)。該病的首次內(nèi)鏡活檢診斷率較低，內(nèi)鏡下多點(diǎn)多方向、沿潰瘍邊緣深挖活檢至黏膜下可提高診斷率[7]。基因重排有助于該病的診斷，但一般不作為常規(guī)檢查方法。

胃MALT淋巴瘤的臨床分期決定了治療方案及預(yù)后。目前常采用改良的Ann Arbor分期法。對(duì)于Hp陽(yáng)性的患者，ⅠE/ⅡE期首選Hp根除治療。研究表明，Hp根治后，胃MALT淋巴瘤完全緩解率可達(dá)到77.5%[8]，其中ⅠE期患者的完全緩解率明顯高于ⅡE。對(duì)于ⅢE/ⅣE期MALT淋巴瘤的患者Hp根除后效果欠佳[9]。對(duì)于Hp根除治療不敏感或Hp陰性的患者可根據(jù)具體臨床癥狀進(jìn)一步采取合理的放療或化療方法[10]。其中放療適用于ⅠE、ⅡE期胃MALT淋巴瘤患者，常用劑量為30～40Gy?；熆捎糜谒蟹制诘奈窶ALT淋巴瘤患者，目前尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方法，常用方案有CHOP、R-CHOP等。僅在出現(xiàn)危及生命的胃腸道并發(fā)癥如梗阻、穿孔及出血等時(shí)手術(shù)治療。對(duì)于Hp陰性的患者是否需抗Hp治療仍有爭(zhēng)議，有報(bào)道個(gè)別Hp陰性的早期胃MALT淋巴瘤患者能從抗Hp治療中獲益[11]，這可能與胃黏膜上其他細(xì)菌如海爾曼螺桿菌等相關(guān)。

3 濾泡性淋巴瘤（FL）

FL為B細(xì)胞源性淋巴瘤，是NHL的較常見(jiàn)類型，約占22%[12]。通常累及淋巴結(jié)、脾臟、肝臟、骨髓。原發(fā)于胃腸道的FL較少，占PGIL的1%～3%。好發(fā)于中年人，女性較男性多（2∶1）。該病常發(fā)生于十二指腸，其次是回腸和空腸[13]。有向DLBCL轉(zhuǎn)化的可能。胃腸道FL的診斷主要借助于內(nèi)鏡、病理組織形態(tài)、免疫組化；必要時(shí)需做基因重排檢測(cè)。內(nèi)鏡下FL可表現(xiàn)為小腸多發(fā)性小息肉。

原發(fā)性胃腸道FL為惰性淋巴瘤，臨床進(jìn)展緩慢，因此，對(duì)于無(wú)癥狀的老年患者自然病程不太可能影響其生存期，觀察隨訪是一個(gè)相對(duì)合適的方案[14]。但對(duì)于那些有癥狀的患者則應(yīng)選擇積極治療，包括單純放療、化療、手術(shù)或聯(lián)合治療。目前常用放療劑量為24～36 Gy。常用化療方案包括利妥昔單抗聯(lián)合CHOP、CVP（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）、苯達(dá)莫司汀等。如出現(xiàn)腸梗阻等并發(fā)癥時(shí)則需行手術(shù)治療。

4 套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）

MCL是2001年WHO分類確定的一種少見(jiàn)的、具有高度異質(zhì)性的侵襲性B細(xì)胞NHL，累及結(jié)外部位。原發(fā)于胃腸道的MCL罕見(jiàn)，約占PGIL的1%～4%，好發(fā)于中老年人，男性多于女性，常累及下消化道。常以胃腸道多發(fā)性淋巴瘤性息肉病為主要表現(xiàn)形式[15]，少數(shù)可表現(xiàn)為糜爛或潰瘍。胃腸道MCL的診斷依賴于病理組織學(xué)、免疫組化及分子細(xì)胞學(xué)等檢查，其免疫組化特征：瘤細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞共同抗原（CD45或LCA），必須表達(dá)一種B淋巴細(xì)胞抗原（如CD20、CD79a、CD19、PAX5），表達(dá)CD5、Cyclin D1和SOX11，Ki67指數(shù)低。瘤細(xì)胞表達(dá)IgM/IgD[16-17]。

胃腸道MCL患者確診時(shí)，臨床分期往往較晚，結(jié)外侵犯廣泛，預(yù)后欠佳，中位總生存時(shí)間為3～5年。目前胃腸道MCL無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方法，傳統(tǒng)化療方案為CHOP方案，但治療效果欠佳，將利妥昔單抗納入R-CHOP方案可以提高治療效果。年齡小于65歲、一般情況良好的患者，使用高劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植可提高5年無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率。一般情況較差、不耐受蒽環(huán)類藥物的老年患者可采用利妥昔單抗等降低毒性的化療方案[18]。近年來(lái)，新靶向藥物可提高腫瘤療效，但對(duì)于胃腸道MCL的療效有待進(jìn)一步研究。

5 腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤（EATL）

EATL是一種少見(jiàn)的、原發(fā)于腸道的結(jié)外T細(xì)胞淋巴瘤，占NHL不足1%，中位發(fā)病年齡約60歲，男女發(fā)病率大致相同或男性稍多見(jiàn)。EATL可發(fā)生于小腸的任何部位，其中空腸或回腸最常見(jiàn)，部分患者因腸梗阻或腸穿孔引起的急腹癥而就診。

目前，EATL最常用的治療方法是以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療（如CHOP方案）、外科手術(shù)切除或聯(lián)合治療，但預(yù)后均較差，5年無(wú)進(jìn)展生存率約為18%，總生存率約20%，手術(shù)聯(lián)合化療或單純化療的預(yù)后較單純手術(shù)好。近年來(lái)的研究表明，高劑量化療后自體干細(xì)胞移植能改善預(yù)后、提高患者無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率。一些二線化療方案如ICE（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）、FC（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺）等被證實(shí)在少數(shù)患者中發(fā)揮好的療效[19]。但該類臨床研究樣本量較小，需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

6 結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTL）

ENKTL是一種常見(jiàn)結(jié)外侵襲性淋巴瘤，主要起源于NK細(xì)胞，少數(shù)起源于毒性T淋巴細(xì)胞，主要發(fā)生于鼻腔、鼻咽、鼻旁竇。原發(fā)于胃腸道的ENKTL少見(jiàn)，多以空腸、回腸為主，男性多于女性。其發(fā)病與EB病毒感染有關(guān)[20]。胃腸道ENKTL的診斷依賴于內(nèi)鏡檢查、病理活檢、免疫組化，必要時(shí)需加做基因重排。胃腸道ENKTL瘤細(xì)胞常表達(dá)CD56、胞質(zhì)型CD3、CD2、細(xì)胞毒性顆粒蛋白質(zhì)（粒酶B、TIA-1等），100%的病例EBER陽(yáng)性，部分病例表達(dá)CD7或CD30，Ki67指數(shù)高。

目前，ENKTL的治療沒(méi)有統(tǒng)一方案，2014年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦聯(lián)合化療方案為SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、培門(mén)冬酶）。化療聯(lián)合放療治療時(shí)放療劑量一般為45.0～50.4 Gy，單獨(dú)放療治療時(shí)劑量大于或等于50.0 Gy?？傊?，原發(fā)性胃腸道ENKTL作為PGIL少見(jiàn)類型，其有效的臨床治療方案仍需進(jìn)一步研究。

7 非特指外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL-NOS）

PTCL-NOS屬于侵襲性淋巴瘤，是外周T細(xì)胞淋巴瘤中最常見(jiàn)的類型，通常累及淋巴結(jié)內(nèi)。原發(fā)于胃腸道的PTCL-NOS罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外報(bào)道均少見(jiàn)。其中位發(fā)病年齡為61歲，男性稍多于女性。PTCL-NOS病理組織形態(tài)學(xué)復(fù)雜，其病理診斷是在除外其他外周T/NK淋巴瘤特殊亞型后方能明確，瘤細(xì)胞常表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原，如CD2、CD3、CD4、CD8，其中CD3是比較可靠的標(biāo)志。也可表達(dá)非特異性T細(xì)胞相關(guān)抗原，如CD45RO及CD43，也表達(dá)CD56、CD57。

PTCL-NOS侵襲性強(qiáng)，臨床進(jìn)展兇險(xiǎn)，治療效果欠佳，易復(fù)發(fā)，總體預(yù)后較差。目前臨床上常采用的化療方案為CHOP方案，有小樣本報(bào)道顯示，原發(fā)性胃PTCLNOS對(duì)化療敏感，預(yù)后良好[21]。其大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療的療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療，具體方案仍待進(jìn)一步研究。

8 間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）

ALCL是一種起源于T淋巴細(xì)胞或null的侵襲性淋巴瘤，約占NHL的3%。ALCL分為系統(tǒng)性ALCL和原發(fā)皮膚的ALCL，系統(tǒng)性ALCL根據(jù)ALK蛋白質(zhì)表達(dá)與否將ALCL分為ALK陽(yáng)性ALCL、ALK陰性ALCL[22]。系統(tǒng)性ALCL常累及淋巴結(jié)和結(jié)外組織（如皮膚、骨和軟組織等），原發(fā)性胃腸道ALCL罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少，該病好發(fā)于中年，男性多于女性，可發(fā)生于全消化道，胃較多見(jiàn)。

ALCL雖為侵襲性淋巴瘤，但其對(duì)化療敏感，預(yù)后相對(duì)優(yōu)于其他侵襲性淋巴瘤，其中ALK陽(yáng)性ALCL較ALK陰性預(yù)后好[23]，臨床無(wú)癥狀者較有癥狀者預(yù)后好，兒童長(zhǎng)期生存率高于成人[24]。目前，ALCL的治療包括常規(guī)化療或高劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植等，原發(fā)性胃腸道ALCL以手術(shù)聯(lián)合化療為主，化療方案常為CHOP等。

9 髓外漿細(xì)胞瘤（EMP）

EMP指原發(fā)于骨髓造血組織以外的漿細(xì)胞腫瘤，約占漿細(xì)胞腫瘤的4%，常發(fā)生于頭頸部，原發(fā)于胃腸道的EMP罕見(jiàn)[25]，其中以小腸居多，其次為胃、結(jié)腸、食道，可表現(xiàn)為腹部不規(guī)律性疼痛，少數(shù)以消化道出血為唯一臨床表現(xiàn)。胃腸道EMP的診斷依賴于內(nèi)鏡、組織活檢及分子學(xué)檢查，瘤細(xì)胞常表達(dá)CD38、CD138、MUM1、CD79α，部分病例表達(dá)Cyclin D1。

因EMP有較高的放射敏感性，因此一般首選放療，劑量通常為40～60 Gy。對(duì)有腸道穿孔或梗阻等并發(fā)癥的患者可選擇手術(shù)切除。EMP的惡性程度較低，少數(shù)患者可見(jiàn)淋巴結(jié)腫大，較少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤，預(yù)后較好。

綜上所述，PGIL存在較多亞型，不同亞型的診斷、治療及預(yù)后等存在較大差異。PGIL患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易漏診或誤診，內(nèi)鏡及病理學(xué)檢查是正確診斷的關(guān)鍵，必要的分子生物學(xué)檢查有助于診斷、治療方案的制訂及預(yù)后的判斷。目前臨床上常用治療方法以化療或放療為主，高劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植已被應(yīng)用于部分患者，而外科手術(shù)治療多在出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥（如梗阻、穿孔或出血等）時(shí)進(jìn)行。明確新的靶向藥物在PGIL治療中的應(yīng)用價(jià)值，尋找更有效的治療方案是今后的研究方向。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.15.019

A

1009-5519（2015）15-2301-03

2015-03-25）

何鴻（1987-），女，重慶忠縣人，在讀碩士研究生，主要從事消化專業(yè)相關(guān)方面研究；E-mail：nonamehong@163.com。

劉純倫（E-mail：lcl728@medmail.com.cn）。