胡 蘭 綜述,肖智博，呂富榮 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科 400016)

·綜 述·

代謝組學(xué)在相關(guān)婦科腫瘤中的發(fā)展及應(yīng)用*

胡 蘭 綜述,肖智博，呂富榮△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科 400016)

生殖器腫瘤，女(雌)性；代謝組學(xué)；磁共振波譜學(xué)；質(zhì)譜；整合化

功能基因組時代的到來使各種生物組學(xué)成為當(dāng)下的研究熱點，代謝組學(xué)為其重要分支。代謝組學(xué)關(guān)注的是代謝循環(huán)中分子量小于1 000的小分子代謝物的變化，反映外界刺激或遺傳修飾的細(xì)胞或組織的代謝應(yīng)答變化[1]。外界刺激、遺傳改變等對機(jī)體的影響最終表現(xiàn)為代謝產(chǎn)物相應(yīng)的改變，另外，相對于基因組學(xué)對個人信息暴露的可能、蛋白質(zhì)組學(xué)價格的昂貴性等，代謝組學(xué)擁有更接近臨床、費用更低等優(yōu)勢，是未來發(fā)展的趨勢。

1 代謝組學(xué)常用檢測技術(shù)

由于小分子代謝物的多樣性、動態(tài)性、復(fù)雜性，無論從定性、定量或是動態(tài)追蹤，現(xiàn)有的檢測技術(shù)均存在局限性。以下對當(dāng)前代謝組學(xué)常用檢測技術(shù)從離體與在體角度進(jìn)行介紹。

1.1 離體檢測技術(shù) 絕大多數(shù)代謝組學(xué)檢測技術(shù)只能在離體條件下進(jìn)行，質(zhì)譜(MS)技術(shù)與核磁共振(NMR)技術(shù)因其獨特的優(yōu)勢成為當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的代謝組學(xué)分析技術(shù)，并在醫(yī)藥學(xué)、植物學(xué)等多方面展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景。

1.1.1 NMR技術(shù) 自20世紀(jì)40年代被提出，NMR在代謝組學(xué)的檢測技術(shù)中占據(jù)重要地位，已被廣泛應(yīng)用于化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定。目前,應(yīng)用最廣泛的是1H-NMR，另外還有31P-NMR、13C-NMR等。離體NMR技術(shù)包含傳統(tǒng)的NMR及新近發(fā)展的高分辨魔角旋轉(zhuǎn)(HR-MAS)技術(shù)。傳統(tǒng)NMR技術(shù)需用不同方法對樣本中各種代謝物提取后進(jìn)行檢測。而HR-MAS最大的優(yōu)勢在于無需預(yù)處理，可對完整組織在其自然狀態(tài)下直接進(jìn)行檢測，避免了溶劑損傷，并且可直接與其他組織分析，如組織病理、免疫組織化學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)等相關(guān)聯(lián)，目前已應(yīng)用于腦、前列腺、乳腺、消化道等多種離體腫瘤組織代謝組學(xué)的研究[2]。

1.1.2 質(zhì)譜技術(shù) 現(xiàn)代質(zhì)譜技術(shù)具有高選擇性、高靈敏性、普適性和分析速度快等特點，其與氣相色譜及液相色譜聯(lián)用可檢測數(shù)千種化合物。新近發(fā)展的質(zhì)譜系統(tǒng)，如四級桿串聯(lián)飛行時間質(zhì)譜儀、傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜儀和Orbitrap等，具有高的分辨率，在復(fù)雜體系代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定中具有突出的優(yōu)勢。電噴霧離子化(ESI)技術(shù)目前被用于大部分的整體代謝譜分析[3]。

1.1.3 光譜法 傳統(tǒng)光譜法包括分光光度法、原子吸收法以及熒光光譜法等。近紅外光譜(NIR)技術(shù)是近年來發(fā)展的高新環(huán)保分析技術(shù)。由于蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物和生化組織均可在近紅外光譜波段產(chǎn)生吸收光譜，故NIR應(yīng)用于代謝組學(xué)研究具有可行性，可快速、非破壞性地測定光散射效應(yīng)強(qiáng)、組成復(fù)雜且非均相的人體組織基質(zhì)，可用于乳癌檢測、血色素測定、臨床分析(血清中葡萄糖濃度、總蛋白、膽固醇等)、人體體液成分分析、人體內(nèi)血液氧含量測定等[4]。

1.1.4 其他方法 其他代謝物質(zhì)檢測技術(shù)與方法由于無法滿足高通量、高敏感性等代謝組學(xué)整體觀和系統(tǒng)觀的宗旨，故少有研究和報道。綜合目前的研究，離體樣本代謝組學(xué)研究主要常用以下幾種方法：(1)用不同方法對樣本各種代謝物進(jìn)行提取后，采用傳統(tǒng)NMR、質(zhì)譜、光譜等技術(shù)進(jìn)行檢測；(2)無預(yù)處理，采用HR-MAS對離體樣本進(jìn)行直接檢測，避免了溶劑損傷。相關(guān)研究的樣本主要是血清(血漿)、尿液、組織細(xì)胞及其提取液等，其他還包括唾液、淋巴液、羊水、囊腫液、卵泡液、腦脊液、眼淚等。

1.2 在體檢測技術(shù) 在體核磁共振波譜(MRS)技術(shù)為目前惟一能無創(chuàng)地從分子代謝水平反映組織細(xì)胞病理生理改變的在體分析方法，在代謝組學(xué)檢測技術(shù)的發(fā)展中具有明顯優(yōu)勢，有助于疾病的早期診斷、鑒別診斷、預(yù)后及療效監(jiān)測，目前已不同程度應(yīng)用于顱腦、前列腺、乳腺等疾病的診斷與研究。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域波譜研究運用的原子核主要為1H。1H-MRS常見物質(zhì)峰有膽堿(Cho)峰、脂質(zhì)(Lip)峰、肌酸(Cr)峰、乳酸(Lac)峰、乙酰天門冬氨酸(NAA)峰等。Cho峰出現(xiàn)于3.2 ppm，包括甘油磷酸膽堿、磷酸膽堿和膽堿的作用，涉及細(xì)胞膜磷脂代謝，其含量反映了細(xì)胞膜轉(zhuǎn)換功能[5]。Lip峰主要包括位于0.9～1.3 ppm的三酰甘油-CH3及三酰甘油-CH2，產(chǎn)生共振的Lip峰物質(zhì)來自于細(xì)胞囊泡內(nèi)游離脂質(zhì)或細(xì)胞外的游離脂肪粒，而游離的脂質(zhì)是由各種原因引起的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞膜崩解造成的，例如缺氧、壞死、凋亡和炎癥[6]。Cr峰代表的化合物主要包括肌酸和磷酸肌酸，在MRS上其化學(xué)移位共振峰主要位于2.99 ppm，與細(xì)胞能量利用及儲存狀態(tài)有關(guān)[6]。Lac是無氧酵解代謝的產(chǎn)物，此峰的出現(xiàn)或增高常提示無氧酵解的增加，如缺血、低氧等，其在MRS譜上由獨特的雙重共振峰組成，位于1.31 ppm和4.1 ppm，由相鄰質(zhì)子J-耦聯(lián)間磁場相互作用所致，Lac峰與水共振峰十分接近，常被抑制[7]。NAA峰一直被作為神經(jīng)元的標(biāo)志物。

2 代謝組學(xué)在婦科腫瘤中的應(yīng)用

隨著新時代婦女地位的提高，婦科疾病越來越受到人們的關(guān)注與重視，越來越多的女性期望能以最方便、痛苦最小的方式對婦科疾病進(jìn)行早期診斷與干預(yù)。代謝組學(xué)無疑在婦科疾病早期診斷中扮演著重要角色，并擔(dān)負(fù)起未來研究的重任。目前,婦科疾病代謝組學(xué)發(fā)展及應(yīng)用仍處于探索階段，主要集中在腫瘤研究方面。以下從卵巢、子宮體、宮頸3個方面闡述NMR技術(shù)和MS技術(shù)在婦科腫瘤代謝組學(xué)中的應(yīng)用。

2.1 卵巢 卵巢腫瘤是常見的婦科腫瘤，而卵巢惡性腫瘤病死率居婦科惡性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅著婦女的生命與健康。現(xiàn)有的檢查方法包括常規(guī)影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物等，但都不能早期且有效地對卵巢惡性腫瘤進(jìn)行篩查。多個生物標(biāo)志物組合或代謝指紋在腫瘤早期篩查與診斷上比單個腫瘤標(biāo)志物更具優(yōu)勢，故代謝組學(xué)為卵巢腫瘤的早期篩查提供了另外一條重要的思路。

趙素敏等[8]利用LC-MS對卵巢腫瘤患者血清磷脂輪廓分析發(fā)現(xiàn)，良性組與惡性組中發(fā)生改變的磷脂主要為縮醛磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、縮醛磷脂酰膽堿、鞘磷脂和溶血磷脂酰膽堿。郝秀玉[9]收集15例健康者和56例原發(fā)性上皮性卵巢癌患者的晨尿，采用高效液譜-質(zhì)譜法(HPLC-MS)篩選出來的差異代謝物為N-乙酰神經(jīng)氨酸-9-磷酸、5′-甲硫腺苷、尿酸-3-核苷、假尿嘧啶核苷、L-纈氨酸、琥珀酸、L-脯氨酸及β-煙酰胺單核苷酸，發(fā)現(xiàn)這些代謝物隨著卵巢癌患者病情的發(fā)展呈現(xiàn)增高趨勢。對離體卵巢組織HR-MAS的研究中，Ben Sellem等[10]對36例卵巢上皮性腫瘤患者與3例健康對照組的組織標(biāo)本進(jìn)行分析，所建立的代謝模型不僅能將兩組進(jìn)行區(qū)分，并能區(qū)分腫瘤等級、預(yù)測腫瘤發(fā)展及化學(xué)治療反應(yīng)，提出NAA和N-乙酰賴氨酸分別為漿液性癌和黏液性癌的潛在標(biāo)志物。

目前,對卵巢腫瘤MRS分析的研究少，獲取的資料有限，其臨床價值有待進(jìn)一步研究。膽堿類化合物作為細(xì)胞膜轉(zhuǎn)換功能的指標(biāo)，一直受到研究者的親睞。研究者希望能夠找到良惡性腫瘤之間膽堿代謝差別的證據(jù)，但就目前的研究結(jié)果，膽堿類化合物尚不能有效地分辨卵巢腫瘤良惡性，且原發(fā)性卵巢腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤之間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，但總的來講，實性腫塊Cho峰明顯高于囊性腫塊[11]。既往研究發(fā)現(xiàn)，卵巢惡性腫瘤表現(xiàn)出高的Lip峰，代表腫瘤血供相對不足導(dǎo)致的細(xì)胞壞死，脂質(zhì)釋放與游離[12]，卵巢腫瘤的脂質(zhì)代謝有待進(jìn)一步研究與驗證。Kolwijck等[13]在1例卵巢囊性腫瘤患者的在體與離體NMR譜中于2.0～2.1 ppm處均發(fā)現(xiàn)NAA樣峰，于另外11例卵巢囊性腫瘤囊液的離體NMR譜中同樣發(fā)現(xiàn)此共振峰群。結(jié)合去蛋白處理后的檢測結(jié)果，研究者認(rèn)為波譜中NAA樣峰為卵巢黏液性囊性腫瘤較為特征性的譜峰，與含有乙?；奶堑鞍准疤侵嘘P(guān)；而漿液性腫瘤含有N-乙酰天門冬氨酸(NAA)，其意義有待進(jìn)一步研究。

2.2 子宮體 對正常子宮在體MRS的研究[14]認(rèn)為：Cho峰為子宮正常峰，其峰值信噪比與月經(jīng)周期相一致，經(jīng)前期最高，經(jīng)后期最低；Lip峰出現(xiàn)不定，但多出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜分泌期；Cr峰與Lac峰偶爾出現(xiàn)，尚未見規(guī)律。

在對子宮疾病的研究中，趙煥煥[15]利用超高效液相色譜-質(zhì)譜(UPLC-MS)法對子宮內(nèi)膜癌患者與健康對照組尿液中雌激素及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行檢測，健康對照組絕經(jīng)后雌二醇呈下降趨勢，而子宮內(nèi)膜癌患者尿液中的雌激素及其代謝產(chǎn)物濃度與含量不受絕經(jīng)前后影響，并提出尿中雌二醇/雌酮、雌二醇/2-甲氧雌二醇、4-羥雌二醇/2-甲氧雌二醇的高表達(dá)可能成為子宮內(nèi)膜癌高危人群的篩查指標(biāo)。Mazzei等[16]利用HR-MAS對子宮肌瘤組織與正常子宮肌層進(jìn)行代謝譜分析，于兩組中共檢測出28種代謝物，應(yīng)用主成分分析法可將兩組進(jìn)行區(qū)分，并發(fā)現(xiàn)相比于正常子宮肌層，肌瘤中谷氨酸及谷氨酰胺濃度增高、?；撬釢舛冉档?。

MRS技術(shù)研究示，子宮惡性腫瘤擁有與其他惡性腫瘤共同的特征，即表現(xiàn)出高的Cho峰與Lip峰。Takeuchi等[17]在3.0T場強(qiáng)下對32例子宮良惡性腫瘤患者病變Cho濃度進(jìn)行MRS定量檢測的研究中以7.0 mm作為惡性病灶臨界值，其靈敏度為93%，特異度為83%，陽性預(yù)測值PPV為81%，陰性預(yù)測值NPV為94%；同時他在另一項子宮肉瘤與子宮肌瘤的MRS研究[18]中發(fā)現(xiàn)，Lip峰可較好地將兩組進(jìn)行區(qū)分，子宮肉瘤以及脂肪變性表現(xiàn)出明顯高的Lip峰。余小多等[19]對53例子宮腫瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，相比于良性組(子宮肌瘤)，Cho、不飽和脂肪酸、三酰甘油-CH2及-CH3峰值在惡性腫瘤組中增高。張浩[20]研究表明，子宮內(nèi)膜癌組的Cho峰明顯高于良性病變組，且Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌(非雌激素依賴型)組明顯高于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌(雌激素依賴型)組。

子宮肌瘤作為最常見的子宮良性腫瘤代表，其MRS譜線符合良性腫瘤的特征，極少見到高的Cho峰與Lip峰。但需注意某些特殊情況：(1)Takeuchi等[17]研究發(fā)現(xiàn)，有1例子宮肌瘤Cho峰高于良惡性腫瘤分界值，該例病理類型為富于細(xì)胞性子宮肌瘤；(2)當(dāng)子宮肌瘤出現(xiàn)脂肪變性時，可以出現(xiàn)高的Lip峰[18]；(3)出現(xiàn)低的Cho峰及Lip峰時不能排除惡性腫瘤，如當(dāng)惡性腫瘤出現(xiàn)壞死及囊變時，Cho峰難以檢測出[18]。

2.3 宮頸 目前，普遍認(rèn)為宮頸癌的發(fā)生與發(fā)展是由量變到質(zhì)變的過程，宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(CIN)被認(rèn)為是癌前病變。Hasim等[21]對健康者、CIN及宮頸鱗癌(CSCC)患者血漿采用1H-NMR進(jìn)行研究，研究結(jié)果顯示CIN及CSCC組較健康組存在能量代謝失調(diào)，分解代謝活躍，血漿內(nèi)乳酸、肌酸及包括異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、丙氨酸、谷氨酸、組氨酸在內(nèi)的多種氨基酸含量減少，脂質(zhì)代謝產(chǎn)物(丙酮、不飽和脂質(zhì)、肉毒堿、極低密度脂蛋白)增加；研究還發(fā)現(xiàn)，從健康組到CIN、CSCC組，能量代謝變化并不遵循病理連續(xù)過程，相比于CIN組，CSCC組患者血漿內(nèi)多種氨基酸含量升高，脂質(zhì)代謝產(chǎn)物減少。在對離體宮頸組織的HR-MAS研究中，Mahon等[22]發(fā)現(xiàn)宮頸鱗癌組織脂質(zhì)、膽堿及肌酐的含量明顯高于宮頸原位癌和正常宮頸組織，Lyng等[23]發(fā)現(xiàn)惡性宮頸腫瘤中的膽堿、牛磺酸及氨基乙酸的含量高于良性病變組織。

在體MRS研究中，與宮頸非惡性腫瘤比較，宮頸惡性腫瘤MRS譜表現(xiàn)出高的Cho與Lip水平，與前述HR-MAS對離體宮頸癌組織的研究有一致之處。聶苗苗[24]選取宮頸癌患者與健康志愿者進(jìn)行MRS掃描，結(jié)果宮頸浸潤癌組較CIN組、健康對照組表現(xiàn)出明顯高的Cho峰與Lip峰，兩峰升高的程度隨著分化程度的降低而更明顯，CIN組與健康對照組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。De Silva等[25]同時采用HR-MAS與MRS，以離體與在體結(jié)合的方式探索CIN和宮頸癌的上皮與間質(zhì)的代謝改變，研究者認(rèn)為隨著CIN進(jìn)展到宮頸癌，在體腫瘤內(nèi)與鄰近上皮內(nèi)復(fù)合膽堿和2 ppm共振峰的濃度逐漸升高。

3 展 望

目前，代謝組學(xué)在婦科腫瘤的研究中呈現(xiàn)出結(jié)果不一的特點，主要是由于檢測技術(shù)的不同，樣本種類、采集、分離等不同，實驗室設(shè)備條件、質(zhì)控情況各異，統(tǒng)計分析方法、結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化不一等因素，使檢測結(jié)果變得較復(fù)雜。

代謝組學(xué)發(fā)展至今，“整合化”成為當(dāng)下發(fā)展的重要趨勢，檢測技術(shù)的整合為其中方向之一，NMR與MS以其普適性、高通量性以及兩者的互補(bǔ)性成為當(dāng)前應(yīng)用最廣泛、發(fā)展前景最可觀的代謝組學(xué)技術(shù)，進(jìn)行兩者的串聯(lián)研究工作已陸續(xù)展開。HR-MAS與MRS的發(fā)展為NMR帶來了嶄新視角與新鮮力量，無損地對組織進(jìn)行檢測，并可從離體與在體方面進(jìn)行相互驗證與參考。目前，MRS處于初步發(fā)展階段，還存在掃描時間長、被掃描者輕微移動或金屬異物對結(jié)果干擾大、數(shù)據(jù)處理較復(fù)雜且缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、分辨率及準(zhǔn)確性較低等問題，但其無創(chuàng)性、在體檢測等優(yōu)勢是其他檢測技術(shù)無法媲美的。隨著檢測技術(shù)的不斷發(fā)展與完善，其在疾病早期診斷、預(yù)防與研究方面展現(xiàn)出的前景是非常可觀。目前婦科研究中，利用全面的樣本采用MS與NMR等各種檢測技術(shù)融合進(jìn)行綜合檢測的文獻(xiàn)報道尚未見，但隨著各種檢測技術(shù)的發(fā)展，整合化研究展現(xiàn)出了良好的發(fā)展前景，期待未來更多的研究呈現(xiàn)。

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國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目(國衛(wèi)辦醫(yī)函[2013]544號)；重慶市渝中區(qū)科技計劃項目(20120211)。

：胡蘭(1990-)，碩士，主要研究方向為影像學(xué)與核醫(yī)學(xué)研究?！?/p>

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