張 晶，陳 黎綜述，張國英審校

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科／國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目產(chǎn)科，南京210029）

早產(chǎn)是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致圍生期母胎高病死率和新生兒不良結(jié)局的主要原因。母胎界面感染和（或）炎癥反應(yīng)是發(fā)生早產(chǎn)的主要原因[1]，存在于約1／2未足月胎膜早破早產(chǎn)和近1／3自發(fā)性早產(chǎn)中。炎癥反應(yīng)是分娩發(fā)動(dòng)的重要特征之一，其可能在早產(chǎn)發(fā)生機(jī)制中亦發(fā)揮重要作用。

機(jī)體免疫系統(tǒng)有賴于T、B細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞和體液反應(yīng)，其產(chǎn)生的細(xì)胞因子是妊娠維持的重要組成部分，包括輔助性T1細(xì)胞反應(yīng)（參與細(xì)胞免疫）和輔助性T2細(xì)胞反應(yīng)（參與體液免疫）。正常妊娠時(shí)，Th1／Th2反應(yīng)在母胎界面保持平衡狀態(tài)，并以Th2細(xì)胞因子活性為主[2]。最初Chaouat等通過孕鼠研究發(fā)現(xiàn)，由IL-2、TNF-α等導(dǎo)致孕鼠流產(chǎn)的結(jié)局可通過Th1細(xì)胞因子抑制劑和抗炎性Th2細(xì)胞因子的應(yīng)用得以改善。然而，分娩發(fā)動(dòng)并不是純粹的Th2細(xì)胞因子表達(dá)量下降所致，而是同時(shí)伴隨有Th1細(xì)胞因子水平的變化，使Th1／Th2平衡反應(yīng)偏向于Th1細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)妊娠終止[3]。若將分娩發(fā)動(dòng)看成臨產(chǎn)前炎癥信號通路的激活，大量炎性介質(zhì)釋放打破Th1／Th2反應(yīng)平衡，使Th1細(xì)胞因子發(fā)揮主導(dǎo)作用而導(dǎo)致分娩發(fā)動(dòng)，那么，當(dāng)這些炎性信號通路受到某些外界刺激（如發(fā)生感染、炎癥反應(yīng)等）而過早激活，則分娩提前發(fā)動(dòng)導(dǎo)致早產(chǎn)。基于白細(xì)胞介素（IL）作為炎癥反應(yīng)的重要參與者以及母胎界面感染和（或）炎癥反應(yīng)是造成早產(chǎn)的主要原因，國內(nèi)外學(xué)者通過動(dòng)物模型、人體取樣等實(shí)驗(yàn)方法，在白細(xì)胞介素與早產(chǎn)方面做了大量研究?，F(xiàn)對有關(guān)白細(xì)胞介素在早產(chǎn)發(fā)生中的可能預(yù)測價(jià)值綜述如下。

1 IL的結(jié)構(gòu)和功能

IL最初是在白細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，是一種由多種細(xì)胞產(chǎn)生且作用于多種細(xì)胞的細(xì)胞因子，是細(xì)胞間多種信號傳遞的重要樞紐。主要來源于活化的T細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等，其分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能基本明確，具有激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，T、B細(xì)胞的活化、增殖和分化，以及免疫炎癥調(diào)節(jié)等作用。目前，已正式命名的有IL-1～I(xiàn)L-38，分為IL-1家族、IL-2家族、IL-6家族、IL-10家族及IL-8等。根據(jù)作用特點(diǎn)主要分為抗炎和促炎兩大類，抗炎類有IL-4、IL-5、IL-10等，促炎類有IL-1、IL-6、IL-8等。盡管IL家族中眾多成員與免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生緊密相關(guān)，但由于各免疫炎癥信號通路的復(fù)雜多樣性以及不同白細(xì)胞家族成員的結(jié)構(gòu)、功能不盡相同，其具體調(diào)控機(jī)制暫未完全明確。

2 IL與早產(chǎn)

2.1 促炎類IL

2.1.1 IL-1 是首個(gè)被認(rèn)為與感染性早產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)的抗炎性細(xì)胞因子，介導(dǎo)宿主感染和損傷反應(yīng)，其生物活性主要取決于IL-1β。其參與早產(chǎn)的可能機(jī)制：誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB等信號通路活化，刺激IL-1β表達(dá)和分泌，促進(jìn)前列腺素分泌以及直接促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)酶的形成，從而加強(qiáng)子宮肌層收縮[4]；IL-1β通過COX-2通路間接發(fā)揮作用，刺激蛻膜組織增加縮宮素的分泌[5]；誘導(dǎo)蛻膜細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，分解羊膜細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致胎膜破裂等。動(dòng)物模型及人體取樣研究結(jié)果均提示血清或羊水中高濃度IL-1與早產(chǎn)發(fā)生有關(guān)[6-7]。

2.1.2 IL-6 屬于非典型Th2細(xì)胞因子，主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，也可由Th1和非T細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖分化等，是機(jī)體主要促炎性調(diào)節(jié)介質(zhì)之一。在妊娠組織如蛻膜、羊膜、絨毛膜及胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞均可合成IL-6。當(dāng)發(fā)生羊膜腔感染時(shí)，細(xì)菌、病毒及其代謝物刺激妊娠組織合成并釋放大量炎性因子IL-1、TNF等，上調(diào)IL-6表達(dá)，通過促進(jìn)前列腺素合成及誘導(dǎo)膠原酶活性等途徑而發(fā)生早產(chǎn)。國內(nèi)外學(xué)者在孕婦血清、羊水中檢測IL-6水平變化，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)者羊水中IL-6含量明顯高于足月分娩者，提出血清、羊水中IL-6可作為預(yù)測感染性早產(chǎn)的指標(biāo)[8-9]。Kacerovsky等[10]收取68例孕24～36＋6周的單胎妊娠未足月胎膜早破孕婦的宮頸陰道分泌物，檢測IL-6和IL-8濃度，發(fā)現(xiàn)伴有羊膜腔微生物侵入和（或）絨毛膜羊膜炎者的宮頸陰道分泌物中IL-6明顯升高，表明宮頸陰道分泌物IL-6濃度升高可提示羊膜腔微生物侵入和（或）絨毛膜羊膜炎的存在，未足月胎膜破裂可能與其存在因果關(guān)系。Wei等[11]對數(shù)十年來關(guān)于炎癥因子與自發(fā)性早產(chǎn)的相關(guān)研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，指出只有宮頸陰道分泌物和羊水中IL-6水平升高與自發(fā)性早產(chǎn)緊密相關(guān)，血清中IL-6則不然。

2.1.3 IL-8 屬于趨化因子家族，對嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等具有較強(qiáng)趨化作用，是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有促炎作用的小分子活性多肽，1986年首次發(fā)現(xiàn)稱為嗜中性粒細(xì)胞激活因子。IL-8在多種細(xì)胞中與其受體相結(jié)合發(fā)揮作用——趨化和激活T細(xì)胞，并誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤導(dǎo)致炎癥反應(yīng)；誘導(dǎo)趨化中性粒細(xì)胞，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬作用；促進(jìn)溶酶體酶釋放等。妊娠組織如子宮宮頸、絨毛、蛻膜及羊膜組織均可合成IL-8。IL-8作為非Th1／Th2型IL，當(dāng)母胎界面發(fā)生感染和（或）炎癥反應(yīng)時(shí)，IL-8發(fā)揮其對白細(xì)胞的強(qiáng)趨化作用，導(dǎo)致宮頸、陰道、子宮肌層等部位中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞大量聚集浸潤，IL-8mRNA表達(dá)量明顯增加，刺激基質(zhì)金屬蛋白酶合成，促進(jìn)宮頸成熟、擴(kuò)張及分解羊膜細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)分娩發(fā)動(dòng)[12]。此外，羊水中IL-8主要來源于蛻膜組織，分娩發(fā)動(dòng)時(shí)絨毛蛻膜組織中IL-6、IL-8等合成增加并釋放入羊水中，進(jìn)一步促進(jìn)COX-2合成，刺激妊娠組織中前列腺素E2的合成[13]，前列腺素E2的大量釋放可導(dǎo)致胎膜破裂、宮頸擴(kuò)張及子宮收縮。Sakai等[14]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)臨產(chǎn)和未足月胎膜早破早產(chǎn)者宮頸黏液中IL-8的濃度較足月分娩者顯著增高。還有學(xué)者從基因水平研究早產(chǎn)者羊膜、絨毛膜蛻膜組織中炎性因子mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)單純早產(chǎn)者IL-8mRNA表達(dá)量與正常者相比增加了50多倍，而合并有絨毛膜羊膜炎的早產(chǎn)者增加了100多倍[15]。

2.1.4 IL-16 是多種免疫細(xì)胞的趨化因子，與機(jī)體免疫炎癥、過敏反應(yīng)等有關(guān)。IL-16能刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α等，且可抑制IL-4等Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生，使得機(jī)體Th1／Th2反應(yīng)偏向于Th1反應(yīng)。Athayde等[16]研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)和存在羊膜腔微生物侵入的孕婦羊水中IL-16濃度高于足月分娩者。Hsu等[17]通過單變量分析及多因素Logistic回歸分析了350例妊娠中期羊水中IL-16、IL-18及鐵蛋白水平，認(rèn)為妊娠中期羊水中IL-16濃度升高可作為早產(chǎn)預(yù)測的獨(dú)立指標(biāo)。但妊娠期血清和羊水中IL-16的主要來源以及二者IL-16水平變化有無相關(guān)性等尚不清楚。

2.1.5 IL-18 屬于IL-1家族成員，主要來源于活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子預(yù)防感染[18]。IL-18的獨(dú)特性在于其不僅可刺激Th2細(xì)胞因子合成，還參與Th1反應(yīng)，其在正常妊娠、早產(chǎn)方面的作用機(jī)制尚不明確。Dubicke等[19]檢測孕婦宮頸組織中促炎和抗炎因子mRNA表達(dá)情況時(shí)，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)臨產(chǎn)和足月臨產(chǎn)分娩者宮頸組織IL-18mRNA表達(dá)量下降。

2.2 抗炎類白介素

2.2.1 IL-4 屬于Th2細(xì)胞因子，由NK細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T、B細(xì)胞以及妊娠組織（如蛻膜、羊膜絨毛膜等）產(chǎn)生。在正常妊娠維持機(jī)制中發(fā)揮多種作用，如促進(jìn)胎盤形成、調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞侵入和分化以及抑制促炎細(xì)胞因子形成[20]。在整個(gè)妊娠期均有IL-4的表達(dá)。早在1996年Dudley等[21]研究數(shù)據(jù)顯示早產(chǎn)者，尤其是伴有絨毛膜羊膜炎的早產(chǎn)者，羊水中IL-4水平明顯上升，其可能原因是IL-4在感染性早產(chǎn)中發(fā)揮促炎作用，或者是機(jī)體為抑制炎癥、保護(hù)母兒而進(jìn)行的反饋性調(diào)節(jié)所致。

2.2.2 IL-10 1989年在小鼠Th2細(xì)胞中首次被發(fā)現(xiàn)，可抑制Th1細(xì)胞分泌IL-2、INF-γ等因子，被稱為細(xì)胞因子抑制因子。屬于Th2細(xì)胞因子，主要由Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有重要的免疫抑制和抗炎作用，主要通過JAK和STAT等信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮抑炎作用[21-22]。其作用機(jī)制：直接關(guān)閉IL-1、IL-6、IL-12等Th1促炎細(xì)胞因子合成的啟動(dòng)基因的表達(dá)；下調(diào)脂多糖信號通路中TLRs的表達(dá)，抑制促炎介質(zhì)的生成；抑制NF-κB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少促炎因子合成發(fā)揮抗炎效應(yīng)。IL-10的免疫調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)在：抑制CD4＋T、CD8＋T細(xì)胞的增殖活性和單核巨噬細(xì)胞依賴性抗原的表達(dá)，減少母體對胎兒的免疫排斥，并使得母胎界面Th1／Th2的表達(dá)趨向于Th2細(xì)胞因子而維持妊娠。Terrone等[23]把細(xì)菌脂多糖作為外源性炎性介質(zhì)注入大鼠靜脈構(gòu)造先兆早產(chǎn)的動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)同時(shí)將IL-10注入大鼠靜脈可改善先兆早產(chǎn)預(yù)后。Drew等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示IL-10能顯著降低由IL-lβ引起的羊膜腔內(nèi)高前列腺素水平。大量研究結(jié)果支持IL-10水平異常降低與早產(chǎn)發(fā)生有關(guān)。然而，Gotsch等[24-25]研究表明伴有羊膜腔感染的早產(chǎn)者羊水中IL-10濃度明顯升高，其可能是由于炎癥過程中大量Th1促炎細(xì)胞因子合成，反饋性地促進(jìn)IL-10的表達(dá)以發(fā)揮免疫抑制及抗炎作用，這或許是對母兒的一種保護(hù)機(jī)制。

3 結(jié)語

早產(chǎn)發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，給臨床預(yù)防診治工作帶來極大困難。既往大量基礎(chǔ)及臨床研究提示ILs水平變化與早產(chǎn)發(fā)生可能存在關(guān)系，表明IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等具備一定的早產(chǎn)預(yù)測價(jià)值，但可能由于種族、樣本量少、孕中期羊膜腔穿刺風(fēng)險(xiǎn)、細(xì)胞因子檢測方法的局限性等原因，故無明確的最適檢查孕周和預(yù)測參考值范圍，研究結(jié)果尚不能應(yīng)用于臨床檢測。此外，單純檢測某一指標(biāo)水平缺乏特異性，因此，需從細(xì)胞、分子及基因水平進(jìn)一步探究相關(guān)細(xì)胞因子在信號通路中相互作用、相互調(diào)節(jié)的具體機(jī)制，通過2種及2種以上ILs水平的變化綜合評估、預(yù)測，尋找對母兒創(chuàng)傷小、靈敏度高的預(yù)測方法，對早產(chǎn)高危人群進(jìn)行早期干預(yù)，改善圍產(chǎn)結(jié)局。

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