孫溢晗 綜述 張月蘭 審校

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001)

缺血性心臟病是動脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變最常見類型，也是嚴(yán)重危害人類健康常見疾病，缺血性心臟病所致心肌瘢痕及心功能不全等可導(dǎo)致心電生理紊亂而誘發(fā)惡性心律失常，成為心臟性猝死(SCD)的主要病因，如能方便快捷篩選出高?；颊叻e極防治，可明顯改善預(yù)后，降低病死率。2008年AHA/ACC/HRS 聯(lián)合發(fā)表了“無創(chuàng)技術(shù)對SCD 危險分層的專家共識”，指出用于識別SCD 高危患者的無創(chuàng)檢測指標(biāo)，包括常規(guī)心電圖(QRS 波寬度、Q-T 間期、Q-T 離散度和變異性、Tp-Te 間期、缺血性J 波)、信號平均心電圖(心室晚電位)、動態(tài)心電圖(室性期前收縮和非持續(xù)性室性心動過速、心率變異性、竇性心律震蕩)、心電圖運動試驗(運動能力和NYHA 分級)、運動后心率恢復(fù)和恢復(fù)期室性期前收縮、T 波電交替(TWA)及壓力感受器敏感性等。其中TWA 可通過體表心電圖記錄心電不穩(wěn)定性，與惡性心律失常及SCD 的發(fā)生關(guān)系密切，是一種操作簡便的無創(chuàng)性檢測手段?，F(xiàn)主要圍繞TWA 作為缺血性心臟病發(fā)生惡性心律失常或SCD 危險分層的臨床意義及發(fā)展進(jìn)行綜述。

1 TWA 基礎(chǔ)理論

1 .1 TWA 定義

TWA 是心電圖上ST 段或T 波形態(tài)及振幅以ABAB…形式重復(fù)出現(xiàn)，基于心肌細(xì)胞水平，它產(chǎn)生于動作電位時程在每搏間發(fā)生的交替變化，借此TWA 可以將其他類型ST 段和T 波變異區(qū)分開來［1］。

1 .2 TWA 測量方法

1.2.1 頻域法

通過胸前導(dǎo)聯(lián)及3 個正交導(dǎo)聯(lián)(X、Y、Z)連續(xù)記錄心動周期，在128 個連續(xù)心搏QRS 復(fù)極波及ST 段、T 波上同時采集電壓值和振幅波動數(shù)據(jù)，對每個采集點進(jìn)行平均分析計算后，采用快速傅里葉變換進(jìn)行頻譜分析的一種檢測方法。陽性標(biāo)準(zhǔn):踏車運動試驗，105 次/min ＜心率＜110 次/min，T 波交替幅度≥1.9 μV且持續(xù)2 min 以上，交替率＞3。陰性標(biāo)準(zhǔn):不符合上述陽性標(biāo)準(zhǔn)，包括噪音引起記錄不清晰，以及房(室)性期前收縮、房室結(jié)文氏現(xiàn)象和噪音引起的過多干擾［1］。頻域法需由運動試驗作為誘發(fā)基礎(chǔ)，檢測及計算方法較復(fù)雜，部分患者無法耐受運動試驗，高?；颊咴跈z查過程易發(fā)生不良事件，存在一定風(fēng)險。

1.2.2 時域法

利用24 小時動態(tài)心電圖標(biāo)準(zhǔn)胸前導(dǎo)聯(lián)對患者心動周期心電波變化進(jìn)行記錄及相關(guān)數(shù)據(jù)采集，基于遞歸平均修正和噪聲抑制原理，呼吸和運動所致偽差已被濾除，在每個心電圖心搏波形上確定A 和B 之間最大波動差值，在ST 段和T 波區(qū)域內(nèi)進(jìn)行移動平均修正。陽性標(biāo)準(zhǔn):心率≤120 次/min，T 波交替幅度≥47 μV。陰性標(biāo)準(zhǔn):不符合上述陽性標(biāo)準(zhǔn)，心電圖噪音≥5 μV，T 波顯示不清，QRS 波無法完全重疊識別［1］。時域法(MMA)可靈活方便應(yīng)用于臨床檢查及隨訪復(fù)查。如晝夜交替、精神緊張［2］、睡眠狀態(tài)［3］以及睡眠呼吸暫停［4］等因素均可誘發(fā)心律失常發(fā)生，約有15%SCD 發(fā)生于夜間。通過動態(tài)心電圖檢查方式對心電活動進(jìn)行連續(xù)24 h 監(jiān)測記錄，有助于提高TWA 準(zhǔn)確性。

2 TWA 發(fā)生機(jī)制

2.1 心肌細(xì)胞動作電位時程復(fù)極交替現(xiàn)象

T 波為心動周期中復(fù)極波，TWA 即復(fù)極交替，表現(xiàn)為動作電位時程逐搏交替變化和體表心電圖兩個相鄰心搏間的電交替。動作電位時程復(fù)極變化可導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜電位變化，進(jìn)而形成TWA 的動態(tài)不穩(wěn)定性［5］。

2.2 細(xì)胞內(nèi)外游離鈣離子循環(huán)障礙［6］

正常心室肌細(xì)胞中胞漿Ca2+濃度及植物堿可激活Ryanodine 受體-2(一種配體門控Ca2+通道)，可使Ca2+從肌質(zhì)網(wǎng)釋放進(jìn)入胞漿促發(fā)心肌收縮。心肌舒張時主要通過2 個過程實現(xiàn):(1)Ca2+-ATP 酶促使Ca2+再吸收進(jìn)入肌質(zhì)網(wǎng);(2)由Na+/Ca2+交換泵和細(xì)胞膜Ca2+-ATP 酶共同作用將Ca2+擴(kuò)散至細(xì)胞溶質(zhì)，每次Na+/Ca2+交換泵將3 個Na+與1 個Ca2+相交換，使Ca2+從細(xì)胞溶質(zhì)中轉(zhuǎn)運出來，最終形成細(xì)胞膜內(nèi)正電壓。正常條件和心率下，由肌質(zhì)網(wǎng)釋放出來的Ca2+和通過ATP 酶再攝取的Ca2+基本保持平衡，當(dāng)維持釋放和再攝取兩者間平衡的心肌細(xì)胞功能被破壞，則發(fā)生復(fù)極交替現(xiàn)象。

3 TWA 相關(guān)影響因素

已有大量實驗證明TWA 和心律失常之間的密切關(guān)系，多種生理和病理生理作用于室性心律失常易感性同時亦影響TWA 幅度，如提高心率、腎上腺素能活性以及心肌缺血和心臟衰竭均可誘發(fā)更高水平TWA，并提示發(fā)生心律失常風(fēng)險增高。相反，刺激迷走神經(jīng)、β 受體阻滯劑、晚期鈉和L-型鈣通道阻滯劑以及去交感神經(jīng)等可降低TWA 幅度，同時反映了這些干預(yù)措施可減少室性心動過速和心室顫動發(fā)生的風(fēng)險［7-8］。

3.1 TWA 與心率、交感神經(jīng)系統(tǒng)

最初于1998年Smith 等［9］通過豚鼠和犬類動物實驗對心電復(fù)極化及心肌心電紊亂相關(guān)研究顯示，在無器質(zhì)性心臟病變豚鼠心率上升到170 次/min 和犬心率上升到200 次/min 時可產(chǎn)生TWA。在犬心肌缺血實驗中，通過刺激左星狀神經(jīng)節(jié)可增加TWA，手術(shù)阻斷兩個神經(jīng)節(jié)緊張興奮作用可降低TWA。隨后Kaufmann 等通過增加心率至100 次/min、以異丙腎上腺素刺激β-腎上腺素，設(shè)立對照組、伴有單形性室性心動過速組及既往心臟驟停組，研究結(jié)果顯示在既往心臟驟停組中，經(jīng)異丙腎上腺素刺激β-腎上腺素誘發(fā)TWA 高出2.8 倍。2001年Kovach 等［10］進(jìn)行犬動物實驗，在致冠狀動脈閉塞之前及冠狀動脈閉塞進(jìn)行時對犬進(jìn)行情緒刺激均可誘發(fā)TWA，經(jīng)靜脈注射美托洛爾后TWA 被抑制，該實驗顯示交感神經(jīng)活性與TWA關(guān)系密切。

3.2 TWA 與心肌缺血及缺血再灌注損傷

在動物實驗中建立冠狀動脈閉塞模型及臨床血管成形術(shù)過程中，可誘發(fā)或加重心肌缺血、增加TWA。Nearing 等［11］在心肌缺血與TWA 關(guān)系的動物實驗研究中指出，在保持心率不變條件下，心肌缺血再灌注可增加TWA，同時也增加心肌缺血所致室性心動過速和心室顫動的易發(fā)性。2010年Takasugi 等［12］在急性冠狀動脈綜合征患者行缺血再灌注治療過程中，分別于行再灌注治療前后應(yīng)用MMA 檢測TWA 峰值，其中2 例患者在發(fā)生心律失常前TWA 達(dá)75 μV 和105 μV，證實了急性冠狀動脈綜合征患者經(jīng)再灌注治療后發(fā)生室性心律失常相比于未發(fā)生室性心律失常，其再灌注前TWA 顯著增高［(33.0 ±4.4)μV vs(15.8 ±4.0)μV，P＜0.001］。此后，Demidova 等［13］于豬心肌梗死模型通過核磁共振成像測定心肌損傷、梗死面積及TWA 變化，該動物實驗顯示TWA 最大峰值、心肌損傷及梗死面積有著密切關(guān)系。

4 TWA 的臨床意義

世界動態(tài)心電圖和無創(chuàng)電生理聯(lián)合會發(fā)表了有關(guān)TWA 定義、發(fā)生機(jī)制、檢測方法及臨床意義共識指南，已有近百例有關(guān)TWA 大型臨床研究，入選病例超過10 000 例，結(jié)果顯示應(yīng)用頻域法或MMA 檢測TWA可作為致命性心律失?；騍CD 預(yù)測指標(biāo)。目前，TWA與心律失常相關(guān)性及對惡性心律失常(如心室顫動等)預(yù)測的敏感性，已在大量基礎(chǔ)實驗及臨床研究中得到肯定，TWA 可作為心電生理不穩(wěn)定與心律失常危險分層的潛在標(biāo)志物，并廣泛應(yīng)用于臨床的無創(chuàng)心電生理檢測手段。

4.1 TWA 作為缺血性心臟病致惡性心律失常、SCD及危險分層預(yù)測指標(biāo)

2013年Arisha 等［14］對183 例急性心肌梗死后接受經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的患者測定TWA 及心率震蕩，并于6 個月內(nèi)隨訪發(fā)生惡性心律失常及SCD 情況，結(jié)果顯示聯(lián)合上述指標(biāo)可有效提高對急性心肌梗死后短期內(nèi)致命性惡性心律失常及SCD 的預(yù)測，并可篩選出適于早期植入ICD 并獲益的高?；颊?。FINCAVAS 試驗［15］納入2 103 例患者，其中681 例(32%)既往冠心病病史，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)平均為63%，應(yīng)用MMA 檢測TWA，經(jīng)(48 ±13)個月隨訪，結(jié)果顯示55 例死亡患者中34 例死于心血管相關(guān)疾病，該研究有力證明TWA 可有效預(yù)測心血管相關(guān)死亡和全因死亡的發(fā)生。MASTER［16］是一項多中心前瞻性臨床研究，入選陳舊性心肌梗死伴有LVEF ＜30%患者575例，其中約50%患者QRS 時限超過120 ms，約71%患者心功能分級(NYHA 分級)Ⅱ/Ⅲ級，進(jìn)行(2.1 ±0.9)年隨訪，將發(fā)生SCD 作為主要終點事件之一，研究結(jié)果顯示TWA 可作為總死亡率預(yù)測指標(biāo)。ATRAMI 研究［17］入選來自歐洲、美國和日本25 個臨床中心1 284 例心肌梗死患者，進(jìn)行(21 ±8)個月隨訪，結(jié)果顯示在心率最快時TWA 高出臨界值75 μV，發(fā)生心律失常或心臟驟停風(fēng)險升高4～7 倍。EPHESUS研究［18］是一項雙盲隨機(jī)多中心臨床研究，入選6 632 例伴有LVEF≤40%的急性心肌梗死患者，應(yīng)用MMA 檢測TWA(臨界值為47 μV)，該臨界值在伴有左心功能不全突發(fā)猝死或隨訪中預(yù)后良好的住院心力衰竭患者中具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，相對風(fēng)險比＞5，發(fā)生SCD 風(fēng)險增加約5.5 倍。REFINE 研究［19］入選322 例心肌梗死患者伴LVEF ＜50%，主要研究終點事件為SCD，次要重點事件為全因死亡率及致死性、非致死性心臟驟停，結(jié)果顯示30 例死亡患者中20 例死于心血管相關(guān)疾病，其中20%伴有異常心率震蕩及TWA，心肌梗死后8 周伴有LVEF ＜50%患者發(fā)生主要終點事件歸因危險度達(dá)5.2(95%CI 2.4～11.3，P ＜0.001)，聯(lián)合指標(biāo)陽性預(yù)測值為23%，研究指出心率震蕩和TWA 可作為SCD 及全因死亡的無創(chuàng)性預(yù)測指標(biāo)。近期Quan等［20］對從1990年至2014年11月有關(guān)TWA 預(yù)測SCD、心源性死亡及致命性惡性心律失常發(fā)生的5 項前瞻性試驗進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果示TWA 陽性組不良事件發(fā)生為對照組6 倍，進(jìn)一步證明TWA 可作為致命性心臟事件發(fā)生的有效無創(chuàng)預(yù)測指標(biāo)。

4.2 TWA 指導(dǎo)臨床藥物診療

TWA 將連續(xù)心電不穩(wěn)定性量化，可將其作為藥物治療靶向指標(biāo)指導(dǎo)臨床診療，降低惡性心律失常及SCD 發(fā)生率。在MERLIN TIMI 36 研究［21］中發(fā)現(xiàn)鈉阻斷劑可抑制快速室性心律失常，降低TWA≥47 μV 患者1年病死率。Murata 等［22］證實在非缺血性心臟病患者進(jìn)行漸進(jìn)運動負(fù)荷試驗時，3 個月連續(xù)予以β 受體阻滯劑劑量可減少31%TWA 陽性檢測結(jié)果，TWA降低亦反映靶劑量β 受體阻滯劑可減少SCD 發(fā)生。在犬心肌缺血模型實驗中發(fā)現(xiàn)鈣通道阻滯劑如維拉帕米、地爾硫 、硝苯地平及尼卡地平可抑制TWA［23］。一項多中心心肌梗死后服用地爾硫 研究顯示，鈣通道阻滯劑可降低心肌梗死后LVEF 正?；颊逿WA，同時減少SCD 發(fā)生(風(fēng)險比0.77，95% CI 0.61～0.98)。鈣離子拮抗劑負(fù)性肌力作用可降低收縮壓、減少冠狀動脈灌注，一定程度易導(dǎo)致心肌缺血及心律失常，二氫吡啶類鈣通道阻斷劑以作用于血管平滑肌L 型鈣通道為主，改變心血管病死率，而非直接通過心肌細(xì)胞鈣通道。相比之下，β 受體阻滯劑通過環(huán)核苷酸鏈反應(yīng)干預(yù)鈣循環(huán)，可增強心力衰竭患者心臟機(jī)械功能，降低TWA 同時減少SCD 發(fā)生。這些間接心臟保護(hù)因子可減緩動脈粥樣硬化、心肌損傷及心肌重構(gòu)進(jìn)展。

TWA 不僅可作為心源性死亡及SCD 發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)，也可用于評估抗心律失常藥物療效及其致心律失常風(fēng)險。MMA 檢測TWA 亦可有效評估隨時間變化而出現(xiàn)的不同心律失常，急性心肌梗死后第一個月為心律失常高風(fēng)險時間窗，在心肌基質(zhì)及神經(jīng)活性重塑過程中SCD 發(fā)生率達(dá)1.4%，因此應(yīng)于急性心肌梗死2 周內(nèi)盡早進(jìn)行檢測篩查，特別是對易出現(xiàn)心律失常的中高?；颊撸?4］，應(yīng)規(guī)范強化抗心律失常藥物治療，定期隨訪復(fù)查。

5 總結(jié)及展望

SCD 發(fā)生急驟，病死率高，惡性心律失常為其主要病因。TWA 與惡性心律失常及SCD 關(guān)系密切已得到肯定，如成為心血管疾病患者常規(guī)篩查手段，根據(jù)危險因素進(jìn)行分層，進(jìn)一步規(guī)范強化藥物治療，及時隨訪，可有效預(yù)防心血管不良事件發(fā)生，降低SCD 發(fā)生率。MMA 檢測TWA 是一利用動態(tài)心電圖通過體表記錄患者心室復(fù)極不均一及心電不穩(wěn)定性的無創(chuàng)檢測方法，但其檢測結(jié)果陽性標(biāo)準(zhǔn)及用于篩查患者適應(yīng)證尚未統(tǒng)一，且作為缺血性心臟病患者發(fā)生惡性心律失常及SCD 預(yù)測因子、危險分層的特異性不高。近年來隨著患者及時行冠狀動脈血管血運重建及接受標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療，心血管不良事件發(fā)生率、SCD 及心源性病死率均明顯降低，而在上述患者以及急性心肌梗死早期或晚期行血運重建患者中TWA 預(yù)測惡性心律失常、SCD 的臨床意義及應(yīng)用價值有待進(jìn)一步深入研究。

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