陳敏 綜述 齊國先 審校

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001)

動脈粥樣硬化是由多種病因作用于不同環(huán)節(jié)所致的血管疾病，是動脈硬化血管病中最常見、最重要的一種，以內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥、脂質(zhì)聚集、鈣質(zhì)沉著及血管壁重構(gòu)為特點。胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑2型超家族成員，通過調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶活性，影響細(xì)胞內(nèi)外的蛋白水解。以往研究將胱抑素C作為評價腎功能損傷的一項敏感指標(biāo)，而新近研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C還與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有關(guān)，現(xiàn)就該方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述

1 胱抑素C概述

1983年，Anastasi等［1］首次在雞蛋清中分離純化得到高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，后被命名為胱抑素C。胱抑素C是由120個氨基酸組成的堿性分泌性非糖基化蛋白質(zhì)，等電點為9.3。編碼胱抑素C的基因?qū)儆诠芗一?，位于人類?0號染色體。

在哺乳類動物組織的有核細(xì)胞中，胱抑素C以恒定速度持續(xù)轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，無組織學(xué)特異性，分泌到各種體液［2］，其中以腦脊液和混合性精漿液中含量最高，尿液中含量最低，較少受種族、藥物使用、飲食、體育活動等因素影響。胱抑素C相對分子質(zhì)量較小(134×103)，能夠自由濾過正常的腎小球。濾過的胱抑素C幾乎完全被近曲小管上皮細(xì)胞重吸收并于細(xì)胞內(nèi)分解代謝，不重新回到血液中，且不被腎小管上皮細(xì)胞分泌至管腔內(nèi)。因此，目前胱抑素C常作為一種理想且敏感的腎功能評價標(biāo)志。

2 胱抑素C與動脈粥樣硬化病變

動脈粥樣硬化是一種炎癥性血管病，在其形成過程中首先內(nèi)皮細(xì)胞損傷造成內(nèi)皮功能障礙及完整性破壞，單核細(xì)胞黏附并穿過內(nèi)皮細(xì)胞成為巨噬細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞從血管中層向內(nèi)膜遷移、增殖，形成動脈粥樣斑塊。在此過程中血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的損傷與重構(gòu)扮演了重要角色。而它重構(gòu)的前提條件是特異性組織蛋白酶對細(xì)胞外基質(zhì)的降解。胱抑素C與組織蛋白酶都在內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上表達(dá)。血管壁中，胱抑素C與組織蛋白酶含量間水平的失衡在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展及預(yù)后中具有重要作用［3］。

Staun－Ram 等［4］對人類單核細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，組織蛋白酶在激活的單核細(xì)胞上表達(dá)增加。干擾素－β可阻斷單核細(xì)胞上組織蛋白酶B的增加，提高胱抑素C的表達(dá)。增加胱抑素C，單核細(xì)胞的浸潤被抑制;用抗體中和胱抑素C后，單核細(xì)胞的浸潤增加。循環(huán)血液中的單核細(xì)胞數(shù)量影響動脈粥樣硬化病變大小，學(xué)者在輕度腎功能不全的人群中研究發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C水平與循環(huán)血液中的單核細(xì)胞數(shù)量正相關(guān)，并提出血液中大量的單核細(xì)胞可能涉及胱抑素C參與心血管疾病的潛在機制［5］。頸動脈內(nèi)膜厚度廣泛用于心血管疾病的早期檢測，在無臨床癥狀的心血管疾病和慢性腎病患者中，血清胱抑素C與頸動脈內(nèi)膜厚度和頸動脈斑塊顯著相關(guān)［6］。內(nèi)臟脂肪與心血管代謝、炎癥及免疫激活相關(guān)。在人類免疫缺陷病毒感染者中，Longenecker等［7］發(fā)現(xiàn)調(diào)整了年齡、性別、種族后，高水平的血清胱抑素C仍與頸總動脈內(nèi)膜中層厚度及心外膜脂肪組織體積相關(guān)。

早在1999年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)胱抑素C在無粥樣硬化的正常動脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)豐富，而在粥樣硬化局部病變中的水平較低［8］，半胱氨酸蛋白酶(組織蛋白酶 S、K、B、H 和 L)的表達(dá)增加［9］。細(xì)胞外胱抑素C水平低與動脈粥樣硬化中的病理性蛋白酶活性相關(guān)，正常小鼠的細(xì)胞外胱抑素C主要由造血細(xì)胞產(chǎn)生，其濃度部分依賴大量的巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和活性氧水平［10］。在基因敲除小鼠研究中，Sukhova等［11］給予小鼠 12周高脂飲食后，發(fā)現(xiàn)與 apoE－/－小鼠相比，apoE－/－/cys C－/－小鼠的動脈粥樣硬化病變處的彈性膜降解和平滑肌細(xì)胞數(shù)量均增加，即局部粥樣硬化嚴(yán)重程度加重。同樣，Bengtsson等［12］在給予小鼠 25 周高脂飲食后，發(fā)現(xiàn)，apoE－/－/cys C－/－小鼠的瓣膜下斑塊面積比apoE－/－小鼠的更大，由此提出胱抑素C具有抗動脈粥樣硬化作用。

3 胱抑素C與心血管事件

在無心血管疾病和腎病的穩(wěn)定性胸痛患者中，研究者發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C與冠狀動脈鈣化水平及冠心病的出現(xiàn)獨立相關(guān)［13］。Urbonaviciene 等［14］在腎功能正常的外周動脈疾病患者中發(fā)現(xiàn)，高水平的血清胱抑素C(＞1 mg/L)與較高的全因死亡率和心血管病病死率相關(guān)，且血清胱抑素C＞1 mg/L比胱抑素C≤1 mg/L的患者的全因死亡率、心血管病病死率風(fēng)險增加更為顯著。腎功能正常的早期冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者，即腎小球濾過率≥60 mL/(min·1.73 m2)且冠狀動脈CT顯示管腔狹窄＜50%，根據(jù)血清胱抑素C水平分為4組:0.58～0.87 mg/L、0.88 ～ 0.99 mg/L、1.00 ～ 1.15 mg/L、≥1.16 mg/L，非鈣化斑塊存在的風(fēng)險隨血清胱抑素C四分位數(shù)的增加而增加，斑塊鈣化的血管支數(shù)及鈣化積分與胱抑素C濃度顯著相關(guān)。研究者在此研究的基礎(chǔ)上提出，不良心血管事件的發(fā)生可能與胱抑素C參與早期冠狀動脈斑塊的形成有關(guān)［15］。Dandana等［16］在305例非慢性腎功能不全的冠心病患者中發(fā)現(xiàn)，胱抑素C與CAD嚴(yán)重程度評分相關(guān)，且評分＞50的患者，其血清胱抑素C水平顯著升高。胱抑素C每升高0.1 mg/L，CAD風(fēng)險增加34%。在肌酐顯著升高而胱抑素C不高的冠心病患者中，胱抑素C水平與遠(yuǎn)期全因死亡率和心血管疾病病死率強烈相關(guān)［17］。穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后4 h的血清胱抑素C升高，其全因死亡率也顯著升高［18］。在確診為冠心病的絕經(jīng)后婦女中，Patel等［19］發(fā)現(xiàn)胱抑素 C與預(yù)后不良相關(guān)，但未能夠證明胱抑素C加速動脈粥樣硬化進(jìn)展。對心血管疾病高風(fēng)險人群的研究顯示，較高水平的胱抑素C與心血管疾病、冠心病及腦卒中的發(fā)生強烈且獨立相關(guān)［20］。

最近，Doganer等［21］對82例行冠狀動脈造影檢查的成年人研究發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C水平在無CAD者中比在CAD患者中更高;顯著CAD(狹窄＞50%)，非顯著CAD(狹窄＜50%)和造影正常者的血清胱抑素C水平分別為(677.11 ±335.56)ng/mL、(1024.18 ±401.21)ng/mL 和 (1338.96 ± 396.71)ng/mL(P ＜ 0.001)。Doganer等［22］在病情穩(wěn)定的CAD患者中研究發(fā)現(xiàn)，較低水平的血清胱抑素C與冠心病的嚴(yán)重程度增加有關(guān)。血清胱抑素C水平在CAD組比在正常對照組顯著降低(836.49 ±411.29)ng/mL vs(1334.86 ±93.45)ng/mL(P＜0.001);而危急CAD組(狹窄≥50%)又比非危急CAD組(狹窄＜50%)、正常對照組顯著降低(656.60±346.35)ng/mL、(1016.38 ±396.54)ng/mL、(1334.86±393.45)ng/mL(P＜0.001);血清胱抑素 C 水平隨冠狀動脈病變血管數(shù)量的增加而降低，如無病變、1支病變、2支病變、3支病變及4支病變血管的血清胱抑素C分別為(1334.86 ±393.45)ng/mL、(801.67 ±418.70)ng/mL、(993.90 ± 457.34)ng/mL、(744.09 ± 354.53)ng/mL、(682.30 ±294.43)ng/mL(P＜0.001)。

除了血清胱抑素C與動脈粥樣硬化緊密相關(guān)外，研究者們還注意到血清中細(xì)胞外囊泡里所包含的胱抑素C也與動脈粥樣硬化相關(guān)。de Hoog等［23］從471例懷疑為急性冠狀動脈綜合征的患者(其中30%確診為急性冠狀動脈綜合征)血清中分離出細(xì)胞外囊泡，囊泡中的胱抑素C水平與急性冠狀動脈綜合征顯著相關(guān)，且這種相關(guān)性存在性別差異，在男性患者中更為顯著。在另一項研究中，Kanhai等［24］發(fā)現(xiàn)血管疾病患者血漿囊泡中的胱抑素C水平，其標(biāo)準(zhǔn)差增加1則心肌梗死、血管病死率、血管事件及全因死亡率的風(fēng)險均增加。此外，新近研究發(fā)現(xiàn)，尿液中胱抑素C水平升高也與心血管死亡風(fēng)險有關(guān)。高濃度的尿液胱抑素C(尿肌酐＞0.029 mg/mmol)與心血管死亡風(fēng)險增加兩倍相關(guān)［25］。

4 總結(jié)

目前，胱抑素C與組織蛋白酶在動脈粥樣硬化局部組織及循環(huán)血液中存在的不平衡關(guān)系有多種可能的解釋。大多數(shù)研究傾向于:動脈粥樣硬化局部病變組織中的胱抑素C在抑制組織蛋白酶對細(xì)胞外基質(zhì)降解的過程中大量使用，水平降低，而細(xì)胞因子刺激細(xì)胞產(chǎn)生并釋放胱抑素C入血液，使得循環(huán)血液中的胱抑素C水平升高，以補償斑塊中胱抑素C的減少［26］。

研究認(rèn)為胱抑素C有動態(tài)的生理變化，其水平的升高可能發(fā)生在易損斑塊出現(xiàn)之前的炎癥過程中，或伴隨發(fā)生心血管事件風(fēng)險的增加而升高，隨著斑塊易損性降低及事件的恢復(fù)，胱抑素C再回復(fù)到基線水平［5］。胱抑素C的出現(xiàn)為動脈粥樣硬化的病理生理機制提供了新視角。因此，胱抑素C有望成為防治心血管疾病的新靶點。

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