王 竹，呂 青，王艷萍綜述，陳 潔△審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院:1.腫瘤分子診斷研究室；2.甲狀腺乳腺外科，成都 610041)

·綜 述·

乳腺癌患者治療后妊娠的研究進(jìn)展

王 竹1，呂 青2，王艷萍1綜述，陳 潔2△審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院:1.腫瘤分子診斷研究室；2.甲狀腺乳腺外科，成都 610041)

乳腺腫瘤；妊娠；研究進(jìn)展

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。雖然乳腺癌好發(fā)于40歲左右，但仍有一部分患者非常年輕，診斷時(shí)年齡小于35歲，甚至小于30歲。有研究表明，在發(fā)達(dá)國(guó)家10%的乳腺癌患者診斷時(shí)小于40歲，而在發(fā)展中國(guó)家這個(gè)比例高達(dá)25%[1]。我國(guó)乳腺癌高發(fā)年齡較西方國(guó)家年輕，發(fā)病年齡小于45歲的乳腺癌病例約占27.3%[2]，故年輕乳腺癌患者的比例可能更高。雖然以前不少研究認(rèn)為年輕乳腺癌患者預(yù)后較差，但是隨著近10年乳腺癌診治水平的提高，這部分患者的預(yù)后已經(jīng)得到了明顯的改善。

如今，隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，第一胎生育的時(shí)間不斷推后。在德國(guó)，平均初產(chǎn)年齡為29.8歲，澳大利亞的調(diào)查也顯示其2010年的平均初產(chǎn)年齡為28.9歲，生育高峰在1999年為25～29歲，2000年為30～34歲，而到2003年推遲到35～39歲[3]。我國(guó)城市人口初產(chǎn)的年齡也逐漸推后。因此不少年輕乳腺癌患者患病時(shí)還未生育。對(duì)于這部分未生育的乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，乳腺癌治療后妊娠對(duì)患者本人及其家庭都是非常重要的問(wèn)題。但由于以前對(duì)這方面的報(bào)道及關(guān)注較少，不少指南也沒(méi)有關(guān)于乳腺癌治療后妊娠的明確說(shuō)明。因此全面的認(rèn)識(shí)乳腺癌治療后妊娠的問(wèn)題非常重要。

1 乳腺癌患者對(duì)妊娠的需要

由于年輕乳腺癌患者預(yù)后相對(duì)較差，以及對(duì)懷孕可能會(huì)增加乳腺癌復(fù)發(fā)的擔(dān)心，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為懷孕和治療腫瘤比微不足道，乳腺癌患者對(duì)妊娠的關(guān)心也很低。但Ganz等[4]調(diào)查了577例，診斷乳腺癌后12個(gè)月小于50歲的患者，其中5%的患者成功生育，11%想要小孩，12%正為懷孕進(jìn)行治療，7%試著懷孕，17%想生2胎以上。Partridge等[5]回顧了一個(gè)專門針對(duì)年輕乳腺癌患者的網(wǎng)絡(luò)登記的數(shù)據(jù)庫(kù)的資料[Young Survival Coalition (YSC)，www.youngsurvival.org]，一共納入了657例患者，56%的患者在診斷乳腺癌時(shí)，想要1個(gè)或更多孩子，而73%的患者表示對(duì)她來(lái)說(shuō)生育能力是重要的。而且診斷乳腺癌時(shí)越年輕，受教育越高，未婚，全職工作，保乳的患者對(duì)以后妊娠的需求更高。甚至Camp-Sorrell等[6]研究也提示，生育能力的下降會(huì)嚴(yán)重影響患者年輕患者的心理健康。

所以，年輕患者，特別是沒(méi)有小孩的患者對(duì)妊娠是非常關(guān)心，也是很想要生育小孩的。不少研究顯示，很多患者認(rèn)為其乳腺癌診斷后，在治療前醫(yī)生并沒(méi)有仔細(xì)的同患者討論生育的問(wèn)題，都是后來(lái)有了配偶后才發(fā)現(xiàn)不能懷孕了。Duffy等[7]研究也發(fā)現(xiàn)，如果和患者討論時(shí)，只問(wèn)：你是否還要小孩，或者你是否有個(gè)完整的家庭，往往不能引起患者對(duì)不孕和絕經(jīng)這個(gè)后遺癥的重視。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)在診斷后就討論生育的問(wèn)題，而不是在輔助治療前討論，效果更好。

2 乳腺癌患者妊娠對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響

由于乳腺癌是一種激素相關(guān)的癌癥，而懷孕時(shí)體內(nèi)雌激素和孕激素水平都大大升高，很多患者甚至醫(yī)生都認(rèn)為乳腺癌的患者，特別是Lumina A 或B型的患者，如果懷孕會(huì)增加復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。因此，以往乳腺癌患者大都被認(rèn)為不應(yīng)該懷孕，甚至在發(fā)生懷孕的患者中，高達(dá)30%的流產(chǎn)是由醫(yī)生建議的[8]。

Azim等[9]Meta分析納入了14個(gè)研究，總共1 244例乳腺癌后繼發(fā)妊娠患者，其結(jié)果顯示乳腺癌治療后妊娠不影響總生存率。比利時(shí)的Azim等[11]將歐洲5個(gè)醫(yī)院的333例乳腺癌后繼發(fā)妊娠的患者按1∶3的比例同未懷孕患者進(jìn)行配對(duì)分析，也發(fā)現(xiàn)同非懷孕患者相比懷孕不會(huì)影響乳腺癌的預(yù)后。

而Mueller等[11]使用美國(guó)國(guó)家癌癥中心(SEER) 項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，回顧性分析了438名小于45歲的乳腺癌后妊娠的患者，發(fā)現(xiàn)死亡風(fēng)險(xiǎn)在10個(gè)月后分娩的患者都有降低，只在大于35歲，且診斷10個(gè)月內(nèi)分娩的患者(其實(shí)這類患者是診斷時(shí)就已經(jīng)懷孕了)中死亡風(fēng)險(xiǎn)有所增加。Ives等[12]也回顧分析了1982～2003年西澳大利亞診斷的123例乳腺癌后繼發(fā)妊娠患者，發(fā)現(xiàn)診斷后24個(gè)月懷孕的患者可以改善總生存率(HR=0.48)。丹麥的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),與9 865例術(shù)后無(wú)妊娠患者相比,199例乳腺癌術(shù)后足月分娩的患者的死亡相對(duì)危險(xiǎn)度有顯著降低(RR=0.73)[13]。

因此，雖然由于如今的文獻(xiàn)患者例數(shù)較少，也沒(méi)有前瞻性的文章，關(guān)于乳腺癌后妊娠是否對(duì)乳腺癌有保護(hù)作用仍然存在爭(zhēng)議，但大多數(shù)研究至少證明了乳腺癌后妊娠對(duì)乳腺癌的預(yù)后沒(méi)有有害的影響。其原因可能是高雌激素水平加速了癌細(xì)胞的凋亡，也可能是胎兒和乳腺癌抗原有一定的相似性，因此懷孕引起母親免疫增強(qiáng)，從而殺傷了乳腺癌細(xì)胞。盡管早在1944年就提出了“健康媽媽效應(yīng)”這個(gè)概念，認(rèn)為愿意懷孕的都是預(yù)后較好的乳腺癌患者，所以這種偏倚影響了乳腺癌后妊娠研究結(jié)果的可靠性。但如今不少研究都進(jìn)行了嚴(yán)格的配對(duì)，盡量減少了這種偏倚的影響。因此，可以認(rèn)為乳腺癌治療后妊娠對(duì)患者來(lái)說(shuō)是相對(duì)比較安全的。

3 乳腺癌治療對(duì)妊娠的影響

如今包含手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療和放療等多種方法的綜合治療是乳腺癌最有效的治療方法。對(duì)于有生育需求的患者來(lái)說(shuō)，以上治療手段是否影響生育能力，及是否對(duì)胎兒有影響，是應(yīng)非常關(guān)心的問(wèn)題。有研究表明，在對(duì)治療方案產(chǎn)生質(zhì)疑的患者中，有33%是由于關(guān)心自身的生育能力而引起的[5]。

3.1 手術(shù)對(duì)妊娠的影響 現(xiàn)有關(guān)于乳腺癌手術(shù)對(duì)懷孕能力影響的研究很少，而且大多認(rèn)為手術(shù)不會(huì)影響生育，只會(huì)對(duì)哺乳能力產(chǎn)生一定的影響。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南認(rèn)為，保乳患者可以哺乳，但乳汁的量和營(yíng)養(yǎng)成分可能有所下降[14]。有的學(xué)者更是認(rèn)為，其實(shí)保乳聯(lián)合放療后患側(cè)乳房能哺乳的概率是非常低的。總的來(lái)說(shuō)，乳腺癌術(shù)后哺乳既不影響患者的預(yù)后，也不會(huì)增加后代癌癥的發(fā)病率。

3.2 化療對(duì)妊娠的影響 化療是乳腺癌治療中非常重要，也是非常有效的一種治療手段，但是其對(duì)患者生育的影響也是非常明顯的?；煵坏绊懟颊叩穆殉补δ?，導(dǎo)致懷孕能力降低，而且可能會(huì)對(duì)胎兒有一定的影響。

現(xiàn)有的研究提示，許多化療藥物會(huì)影響卵泡的成熟，導(dǎo)致閉經(jīng)，從而引起患者不孕。目前比較公認(rèn)的是烷化劑對(duì)卵巢的損傷最為顯著,而蒽環(huán)類藥物或抗代謝類藥物的損傷相對(duì)較小。有研究表明，對(duì)于小于40歲的患者，CMF方案化療后，21%～71%的患者會(huì)發(fā)生閉經(jīng)，而大于40歲患者的閉經(jīng)比例高達(dá)40%～100%[15]。有研究顯示，AC方案導(dǎo)致的閉經(jīng)比例只有34%。有關(guān)紫杉類藥物對(duì)卵巢功能的研究很少，其對(duì)懷孕的影響尚不清楚[16]。

化療在早期妊娠的3個(gè)月內(nèi)使用會(huì)增加胎兒發(fā)生畸形的概率，而3個(gè)月以后使用是比較安全的。Amant等[17]的研究回顧了200名懷孕6個(gè)月后使用化療的乳腺癌患者，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)、畸形的概率升高。因此，對(duì)于有生育需要的乳腺癌患者，選擇化療時(shí)應(yīng)使用對(duì)生育能力影響較小的藥物，并且注意不要在妊娠前3個(gè)月使用。

3.3 內(nèi)分泌治療對(duì)妊娠的影響 他莫昔芬(tamoxifen，TAM)最早在1966年于英國(guó)被用于避孕，后來(lái)又用于促進(jìn)排卵，直到1976年才發(fā)現(xiàn)可以用于治療乳腺癌。有研究提示TAM在使用的最開(kāi)始1～2年內(nèi)，會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)次數(shù)減少15%左右。同時(shí)由于TAM的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于己烯雌酚，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用。有研究報(bào)道了4例患者，均由于懷孕前3個(gè)月使用TAM而導(dǎo)致胎兒發(fā)生了頭面部畸形。但也有研究表明短期內(nèi)使用TAM不會(huì)影響胎兒發(fā)育，反而可以促進(jìn)排卵。因此關(guān)于內(nèi)分泌治療(主要是TAM)是否對(duì)患者妊娠有影響尚存在爭(zhēng)議。但是，由于內(nèi)分泌治療需要5年，其時(shí)間太長(zhǎng)，不少患者完成治療后已到了自然絕經(jīng)的年齡，失去了懷孕的機(jī)會(huì)。因此，大多數(shù)患者決定要懷孕后，其實(shí)都自行停止了內(nèi)分泌治療。

3.4 其他治療手段對(duì)妊娠的影響 對(duì)于腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，或者保乳的患者，術(shù)后的放療是必不可少的。有的學(xué)者認(rèn)為放療會(huì)引起胎兒先天畸形，所以建議懷孕20周或者分娩后再使用。但大多數(shù)研究認(rèn)為放療對(duì)乳腺癌治療后妊娠的影響比化療小，主要是影響保乳患者的哺乳能力，而不會(huì)增加下一代的畸形或者其他先天性疾病的發(fā)生率。因此放療后懷孕應(yīng)該是比較安全的。

赫賽汀對(duì)HER2+患者的治療效果已經(jīng)得到公認(rèn)，在年輕乳腺癌患者中，由于HER2+的比例較高，赫賽汀的使用也較多?，F(xiàn)有關(guān)于赫賽汀對(duì)其治療后妊娠的研究較少，但大多數(shù)研究認(rèn)為赫賽汀的影響較小。Azim等[18]的研究，回顧分析了70例赫賽汀治療后懷孕的乳腺癌患者，其結(jié)果認(rèn)為赫賽汀不會(huì)對(duì)其治療后的妊娠產(chǎn)生影響。有研究推測(cè)，由于赫賽汀是大分子，需要特殊轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制通過(guò)胎盤屏障，而在懷孕早期這種轉(zhuǎn)運(yùn)能力較差，因此對(duì)胎兒影響較小。

雖然，大多數(shù)治療對(duì)治療完成后患者的妊娠影響都較小，但需要注意的是NCCN指南已明確指出，在化療、放療和內(nèi)分泌治療期間，患者應(yīng)該避免懷孕[14]。

4 妊娠同乳腺癌相關(guān)治療的間隔時(shí)間

乳腺癌相關(guān)治療結(jié)束后多久患者開(kāi)始妊娠比較安全，也是有生育需要的乳腺癌患者非常關(guān)心的問(wèn)題。由于擔(dān)心治療藥物的不良反應(yīng)對(duì)下一代的影響，以及2年是乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的高峰期，如果懷孕可能會(huì)影響對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的早期發(fā)現(xiàn)及治療，因此不少醫(yī)生建議乳腺癌治療結(jié)束2年后才開(kāi)始懷孕。西澳大利亞的研究也顯示，診斷乳腺癌24個(gè)月以后懷孕的患者具有較好的總生存率[13]。但Azim等[10]的Meta分析顯示，在乳腺癌診斷后6～24個(gè)月內(nèi)懷孕同24個(gè)月后懷孕的患者進(jìn)行比較，生存沒(méi)有區(qū)別。由于卵泡的成熟大約需要6個(gè)月，所以最好在化療完成后6個(gè)月以后開(kāi)始懷孕，以減輕化療藥物的影響。有作者回顧分析了58名化療后乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)化療后1年內(nèi)懷孕的患者發(fā)生早產(chǎn)、死產(chǎn)、低體質(zhì)量?jī)旱母怕试黾?，作者推測(cè)可能是由于化療導(dǎo)致卵泡成熟受影響，黃體分泌不足，引起了母體早期內(nèi)分泌失調(diào)所致，但畸形發(fā)生率沒(méi)有增加。而對(duì)于Lminal A或B型的患者，由于內(nèi)分泌治療能明顯提高患者預(yù)后，故一般建議5年后，也就是內(nèi)分泌治療結(jié)束后再考慮懷孕。但是對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，5年的時(shí)間太長(zhǎng)，很多患者5年后其卵巢功能已經(jīng)下降，失去了懷孕的機(jī)會(huì)。因此，關(guān)于乳腺癌治療結(jié)束后多久懷孕更好還存在爭(zhēng)議，但總的來(lái)說(shuō)，6～12個(gè)月后懷孕是比較安全的。

5 總 結(jié)

綜上所述，乳腺癌治療后的患者可以懷孕，懷孕對(duì)其乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移無(wú)有害的影響，對(duì)于這部分有生育需求的乳腺癌患者，應(yīng)該在診斷后盡早同患者充分溝通有關(guān)治療對(duì)患者生育能力影響的問(wèn)題?；煂?duì)患者生育能力及下一代的影響相對(duì)較大，在方案選擇時(shí)應(yīng)盡量選擇影響較小的藥物。乳腺癌治療半年后患者懷孕是比較安全的，但大多數(shù)文獻(xiàn)還是建議1年后再開(kāi)始懷孕。由于有關(guān)乳腺癌后妊娠的研究少，樣本量小，很難進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此沒(méi)有具有很強(qiáng)說(shuō)服力的文獻(xiàn)報(bào)道，很多問(wèn)題都不是很清楚，存在爭(zhēng)論，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.19.037

吳階平橫向基金資助項(xiàng)目(312130032)。

王竹(1982-)，助理實(shí)驗(yàn)師，本科，主要從事乳腺癌的病理診斷。

△通訊作者，Tel:18682757565;E-mail:chenjiedoctor@126.com。

R737.9

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1671-8348(2015)19-2688-04

2015-01-12

2015-03-19)