蹇文淵 ，路雪婧 ，段俊國

1成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610073；2成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院國家中藥臨床試驗研究(GCP)中心

在醫(yī)療過程中，哪種治療方式更加適合病人，是醫(yī)生和患者最關心的問題。隨機對照試驗(randomized cont rol led t rials，RCT)是臨床評價藥物有效性和安全性的常用有效方法，也是最令人信服的試驗方法。然而RCTs設計某種程度上是用于特定群體的最優(yōu)的平均治療效果［1］，臨床醫(yī)生決定哪種“平均治療效果”藥物用于個體時，常出現(xiàn)“哪種藥物更適合病人”的疑問。單病例隨機對照試驗(randomized cont rol led t rials in individual patient，N-of-1)的出現(xiàn)及應用，可能在某些方面解決這些問題。

1 N-of-1的特點

1.1 N-of-1的概念 N-of-1是以單個病例自身進行的多周期，隨機，雙盲，藥物與安慰劑(或另一種藥物)交叉比較，利用標準化測量其療效的試驗。根據個體病例自身用藥后的療效信息，選擇其中更佳的治療方式［2］。

1.2 適合N-of-1的醫(yī)學特征 1)所用藥的疾病必須是慢性的而且比較穩(wěn)定；2)所用藥物的半衰期應較短；3)患者應有比較迅速的生物學效應；4)利用目前公認的測量標準，藥物的療效應該能通過此方式被測定；5)所用藥物并不能治愈該疾?。?］。

1.3 N-of-1的作用

1.3.1 作為隨機雙盲對照試驗的補充 N-of-1可作為罕見病的試驗設計，而隨機雙盲對照試驗較難完成。

1.3.2 對藥物進行評價 由于單個病例可以進入試驗，對早期的新藥療效評價可起篩選作用，同時對RCTs后藥物療效也可進行個體化評價。

1.3.3 啟發(fā)作用 可能發(fā)現(xiàn)在異質人群中對某藥物治療敏感的特殊人群中的亞組。

1.3.4 多種藥物中劑量的調整 通過試驗可以對病人從多種藥物中選擇出最優(yōu)藥物和該藥物的最適劑量［4］。

1.4 實施N-of-1必須滿足的條件 1)受試者知情同意；2)醫(yī)生或病人應該對現(xiàn)有的治療方案存在質疑；3)待評價的藥物應能夠快速起效，并在停藥后作用快速消失；4)非自愈性疾病，病情穩(wěn)定，需要長期治療者［5］。

1.5 應用N-of-1所作的臨床試驗 當疾病是慢性或者復發(fā)性的，治療藥物具有能夠在用藥后起效，停藥后快速消失，在當病人和醫(yī)生愿意用其進行臨床治療或試驗時，N-of-1是可行的［6］。在過去20年里，國外學者對應用N-of-1評價個體治療效果作了一定量的臨床試驗。例如：氧氣對于具有短暫性勞力性血樣不足的慢性阻塞性肺疾病患者的療效，Nonoyama ML等［7］納入該類病人27例進行氧氣、安慰劑交叉對照雙盲個體試驗，得出結論：該研究并不能改變對于短暫性勞力性血樣不足的慢性阻塞性肺疾病患者不長期使用氧療的治療標準，但N-of-1能確定患者從中受益；N-of-1試驗：塞來昔布與緩釋撲熱息痛對骨關節(jié)炎的治療作用，Yel land MJ［8］等通過塞來昔布與緩釋撲熱息痛對基于社區(qū)來源的59名患者進行多周期，隨機，雙盲，交叉比較，觀察得出N-of-1在骨關節(jié)炎的治療方面能提供一個理性有效的方法從而去選擇藥物，對于大多數(shù)病人來說緩釋撲熱息痛更優(yōu)；應用N-of-1觀察兒童患者中局部應用維他命E預防由化學療法誘發(fā)的口腔黏膜炎療效，通過應用維他命E和安慰劑作對照，納入16名兒童患者進行N-of-1試驗，得出維他命E并不能改善由阿霉素誘發(fā)的口腔黏膜炎［9］；奎寧治療骨骼肌痛性痙攣的有效性［10］，糖尿病性神經病變的治療研究［11］，抗組胺劑治療異位性皮炎［12］，抗高血壓藥物療效研究［13］等。從研究者所作的臨床試驗分析，對N-of-1入組的病種也是經過嚴格選擇的，并非所有疾病都適合應用N-of-1。

2 N-of-1的優(yōu)勢

2.1 個體化治療，患者易于接受與參與 醫(yī)生與患者希望的治療是針對個體化的特點與身體反應，而不是單純的“大多數(shù)需要那樣的治療”而治療，或者根據研究分析結果得出的治療［14］，N-of-1提供了對個體病人有益或有害的更加客觀的證據，這就讓患者參與進自己病情的管理中［15］。與RCTs不同的是，N-of-1并不針對整個群體中最優(yōu)的“平均效果”，而是針對個體患者采取最優(yōu)的治療手段，同時患者自身也能參與對自己病情的積極掌控，易于接受與參與到臨床治療或醫(yī)學試驗中。英國一項早期研究表明N-of-1提供了一種對個體患者最好的治療方案，病人能夠認識到與接受這種方式對自身個體的治療［16］。澳大利亞研究者采訪參加過N-of-1試驗的患者，其中包括42例骨關節(jié)炎病人和21例注意力不集中癥(attention def icit hyperactivity disorder，ADHD)的兒童。通過調查發(fā)現(xiàn)：N-of-1的接受度較好，患者在試驗的過程中學習到該疾病的相關知識，增加了對自己病情的認識和理解，這使得試驗更加容易控制，也提供了一種方式來改善醫(yī)生-病人的交流，并且鼓勵病人參與治療方案的決定［17］。

2.2 增強治療精確性 Gabler NB等［18］對1985-2010年有關N-of-1和個體治療文獻作的系統(tǒng)回顧，研究得出：N-of-1是一種非常有用的工具，可以在各種治療手段中選擇更佳的治療手段，增強其治療的精確性。另外為了使META分析和治療效果的異質性(heterogeneity of t reatment ef fects，HTE)分析更加容易，研究者在報告N-of-1的時候應該描述個體的信息。

2.3 所需樣本量少，信息可靠 某些臨床領域中，納入患者存在巨大挑戰(zhàn)。RCTs雖然作為臨床評價的金指標，但入選條件，評價方法嚴格的情況使得RCTs在納入病人與保留患者方面都存在巨大的困難，因此具有一定的局限性。和傳統(tǒng)的RCTs相比，N-of-1利用較少的樣本量可以得到試驗參與者干預與治療相關的可靠信息，但對于患者癥狀和治療方案選擇應更加謹慎，結果的測量也必須是可靠易測的［19］。因此N-of-1在少見病的患者納入以及RCTs納入困難的某些與年齡相關的疾病方面更加有優(yōu)勢，同時對于RCTs也是一種補充。

2.4 易于管理，節(jié)約成本 Scuf fham PA等［20］通過搜集3個N-of-1臨床試驗的資源利用、治療方式、病人健康狀況等信息，對其管理變化、花費等做描述性研究，結果表明：當一些疾病的治療方式不確定時，N-of-1是一種確定最佳治療方式的有效方法。利用這種基于證據的方法，病人和醫(yī)生可以選擇最優(yōu)的治療手段以達到節(jié)省開支的目的。同時，由于N-of-1臨床過程中接受度高，也可能為那些長期使用昂貴藥物的病人提供這種方法，使病人選擇對自身更好的藥物，以減輕不必要的經濟負擔。

3 中醫(yī)藥研究與N-of-1

3.1 中醫(yī)藥研究應用N-of-1的可能性 中醫(yī)藥學是根植于中華文化土壤中的一門自成體系的傳統(tǒng)醫(yī)學，與現(xiàn)代西方醫(yī)學在思維方式，研究方法，診斷以及治療措施方面有著巨大差異，其在治療上強調辨證論治，重視對人體的整體調節(jié)，其對機體是多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點的作用及在此基礎上產生的整體調節(jié)。中醫(yī)辨證論治時除考慮患者的病情外，將患者所處的地理環(huán)境、氣候特點、時間因素、體質因素作為論治的參考。是典型的“個體化診療”方法。而N-of-1是專門針對單個患者進行設計的方法，這與中醫(yī)的個體化診療理念相一致。N-of-1不僅遵循了傳統(tǒng)的RCTs的原則，同時針對單個病例的研究又避免了因個體差異而帶來的影響，由于是針對單個患者受益的研究，能夠提高患者的依從性，不同患者的單個病例的隨機對照試驗的研究結果也可以進行統(tǒng)計學合并，以得出具有推廣意義的結論，這些優(yōu)點使N-of-1成為評價中醫(yī)藥療效的可行方法。

3.2 中醫(yī)藥研究應用N-of-1的局限性 辨證論治是中醫(yī)認識疾病和治療疾病的基本原則，是中醫(yī)理論的核心和精髓。因此對“證”的療效評價是中醫(yī)藥研究的獨有特色。但因整個診療思維和實踐內容的復雜性以及作為實踐和研究中既是主體又是客體的人所具有的主觀性和復雜性，令中醫(yī)證的診斷具有主觀性、非線性、多維性、動態(tài)性、模糊性的特點。而簡單運用N-of-1方法，不能全面評價中醫(yī)藥的臨床療效；其次患者病情的發(fā)展變化，環(huán)境、氣候、心理因素也可能有較大變化等，可使基線不一、影響可比性；再次樣本及數(shù)據較少，犯Ⅱ型錯誤(得出假陰性結論)的可能性增大。

4 討論

N-of-1將傳統(tǒng)RCTs與個體病例進行結合，更加科學，更加人性化，其“個體化”的診療理念和方式為中醫(yī)藥研究應用N-of-1提供了橋梁，但同時有許多需要解決的難點。我們應充分利用現(xiàn)有條件，努力探索建立一套既符合現(xiàn)代科學研究一般原則和國際通行標準，又能夠充分反映中醫(yī)藥臨床療效且為國內外認可和接受的具有中醫(yī)特色的臨床療效評價體系，為中醫(yī)藥的發(fā)展和推廣創(chuàng)造更有利的證據和條件。

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