高登鵬，張霄程，劉 英，陳 雷

(河北省廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

結(jié)直腸癌化療療效預(yù)測相關(guān)基因的研究進(jìn)展

高登鵬，張霄程，劉 英，陳 雷

(河北省廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

結(jié)直腸癌；化療；療效；預(yù)測；基因

臨床治療結(jié)直腸癌首選根治性手術(shù)切除，但單純手術(shù)治療5年生存率約50%[1]，近一半患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。為降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險，絕大多數(shù)患者術(shù)后需要接受化療。根據(jù)病理分期，NCCN指南對結(jié)直腸癌化療方案有詳細(xì)解讀，F(xiàn)OLFOX方案為首選輔助化療，但因個體差異部分患者最終導(dǎo)致化療失敗。長期以來，臨床醫(yī)生不斷探索最佳治療方案，靶向藥物被相繼批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，取得較好效果。隨著基因檢測技術(shù)的進(jìn)步，目前腫瘤藥物治療的研究熱點是根據(jù)不同個體的藥物敏感性及耐藥相關(guān)基因表達(dá)的情況來選擇更有效的化療及靶向藥物治療方案。結(jié)直腸癌常見化療藥物及靶向治療藥物有氟類、鉑類、伊立替康及西妥昔單抗、貝伐單抗等，與其治療效果相關(guān)的基因包括胸連酸合成酶基因(TYMS)、核苷酸切除修復(fù)交錯互補基因1(ERCC1)、乳腺癌易感基因1(BRCA1)、受體相關(guān)蛋白80(RAP80)、表皮生長因子受體(EGFR)、KRAS、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等，現(xiàn)簡要綜述如下。

1 ERCC1

ERCC1是定位于人類染色體19q13.2-q13.3上的一段修復(fù)基因，全長15 kbp，編碼含297個氨基酸的蛋白質(zhì)[1]。它在核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(nucleotide excision repair ，NER)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與DNA修復(fù)酶缺乏互補基因F結(jié)合形成ERCC1-XPF,這個二聚體可以識別5’端，并將損傷的寡核苷酸切除，在NER中發(fā)揮限速或調(diào)節(jié)的作用，這也是鉑類-DNA交聯(lián)損傷切除中的特殊一步[2]；另外，ERCC1-XPF在DNA修復(fù)后期的同源重組中起重要作用，同源重組修復(fù)正是腫瘤放化療所致的癌細(xì)胞損傷修復(fù)的主要途徑[3]。

奧沙利鉑是目前廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌化療的藥物，其化學(xué)名左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，是第三類鉑類藥物，它半衰期較短，親脂性很強(qiáng)，作用機(jī)制是其內(nèi)含有1,2-二氨基環(huán)己烷(DACH)結(jié)構(gòu)，可與癌細(xì)胞DNA鏈中的鳥氨酸形成DACH-Pt-DNA加合物，產(chǎn)生鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，導(dǎo)致雙向功能的DNA損傷，抑制DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。這種損傷可以通過NER途徑修復(fù)：鉑類藥物可以使受損細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，而ERCC1高表達(dá)可以使停滯在G2/M期損傷的DNA迅速修復(fù)，使受損腫瘤細(xì)胞存活增多而產(chǎn)生耐藥。相反，ERCC1低表達(dá)可以影響腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力，切除修復(fù)DACH-Pt-DNA加合物能力降低，從而使細(xì)胞對鉑類藥物化療敏感性增加，從而推測ERCC1表達(dá)可作為鉑類藥物化療敏感性的預(yù)測指標(biāo)之一[4]。近年來多個臨床研究已證實結(jié)直腸癌中ERCC1低表達(dá)者對鉑類更敏感，化療效果更佳。Stoehlmacher等[5]研究表明在接受草酸鉑治療的進(jìn)展期腸癌患者中，ERCC1低表達(dá)者預(yù)后更好。朱娟等[6]以進(jìn)行FOLFOX4治療的晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對象，證實ERCC1陰性患者化療有效率高于陽性患者，預(yù)后好。Kim等[7]選擇70例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者給予FOLFOX4方案化療，結(jié)果顯示ERCC1表達(dá)陰性者總生存率明顯延長，多變量分析顯示ERCC1表達(dá)顯著影響總生存率。Uchida等[8]研究證實ERCC1的過表達(dá)與L-OHP治療的不敏感性相關(guān)。上述研究均表明：ERCC1的表達(dá)水平可以作為鉑類藥物化療有效性、生存期的預(yù)測指標(biāo)。

2 KRAS

KRAS癌基因是現(xiàn)知的最保守的一族癌基因，對于細(xì)胞生長、增殖、發(fā)育和分化調(diào)控、細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化都起著重要作用。在RAS基因家族中，和人類腫瘤有關(guān)的基因共三種：KRAS、HRAS、NRAS,分別定位在12，11及1號染色體上。其中KRAS基因含4個編碼外顯子和1個5’端非編碼外顯子，共同編碼含189個氨基酸組成的RAS蛋白[9]。RAS蛋白位于細(xì)胞漿膜表面，是膜結(jié)合型的GTP/GDP結(jié)合蛋白，通過GTP和GDP的相互轉(zhuǎn)化作用有節(jié)制的調(diào)節(jié)KRAS基因?qū)π盘栂到y(tǒng)的開啟和關(guān)閉，傳遞細(xì)胞生長分化信號。由于GTP水解作用可滅活蛋白，因此RAS-GTP酶信號傳導(dǎo)通常具有自限性，而在致癌基因活化時，上述特性遭到破壞，RAS蛋白一直處于GTP結(jié)合的活化形式，影響信號傳導(dǎo)，使信號傳遞通道一直處于激活狀態(tài)，刺激細(xì)胞不斷生長分化，最終導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。正常的KRAS基因可抑制腫瘤細(xì)胞的生長，一旦發(fā)生突變，RAS蛋白結(jié)構(gòu)改變，失去原有信號傳導(dǎo)作用，使細(xì)胞調(diào)控和增殖發(fā)生紊亂，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，所以KRAS基因突變在多種腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用[10]。結(jié)直腸癌患者KRAS基因突變率為27%～43%[11]。

西妥昔單抗是作用于胞外區(qū)的單克隆抗體，與EGFR特異性結(jié)合，其抗腫瘤機(jī)制包括：①干擾EGFR以及下游信號激活，通過增加細(xì)胞周期抑制因子p27 kip的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞停留于G1期，從而抑制細(xì)胞增殖；②通過增加凋亡促進(jìn)基因bax表達(dá)和減少凋亡抑制基因bcl-2表達(dá)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；③抑制在腫瘤細(xì)胞黏附中起著關(guān)鍵作用的分子表達(dá)，起到抑制腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的作用。曾一度認(rèn)為西妥昔單抗只能用于EGFR表達(dá)的患者，但后來的研究發(fā)現(xiàn)EGFR的表達(dá)狀態(tài)與西妥昔單抗的治療效果無關(guān)[12]。而諸多臨床試驗證明結(jié)直腸癌患者KRAS基因狀態(tài)與西妥昔單抗療效關(guān)系密切，這是因為EGFR靶向藥物西妥昔單抗能有效阻斷KRAS基因?qū)ο掠涡盘柕膫鲗?dǎo)；在KRAS突變的腫瘤中，RAS蛋白持續(xù)活化，能不依賴上游的EGFR信號，從而對西妥昔單抗不敏感，致使腫瘤持續(xù)生長。臨床已有多個大樣本試驗評估了KRAS基因狀態(tài)對西妥昔單抗治療效果的影響。OPUS研究探討西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4一線治療中KRAS基因突變與療效的關(guān)系。結(jié)果顯示在KRAS 野生型患者中可見無進(jìn)展生存期(PFS)和客觀有效率(ORR)收益，而KRAS突變型患者加用西妥昔單抗未見療效獲益[13]。Tejpar等[14]對EV-EREST研究進(jìn)行分析，在伊立替康治療失敗的結(jié)直腸癌患者中加用西妥昔單抗，將148例患者隨機(jī)分為西妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組和劑量遞增組。結(jié)果顯示：KRAS突變型患者無論采用標(biāo)準(zhǔn)劑量還是劑量遞增方案治療均無效，野生型患者的有效率分別為30.4%和41.9%，野生型和突變型患者的PFS期分別為173 d和83 d?？梢?，KRAS野生型患者能從伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗治療中獲益，劑量遞增后療效有所提高，突變型患者則無效。Van Cutsem等[15]對Ⅲ期CRYSTAL研究進(jìn)行回顧性分析，對540例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者獲得KRAS基因型評價。對KRAS野生型患者，F(xiàn)ORFIRI方案加用西妥昔單抗的有效率及無進(jìn)展生存期均顯著提高(P<0.05)，表明KRAS野生型患者接受西妥昔單抗聯(lián)合FORFIRI治療能獲得良好的療效，疾病進(jìn)展危險顯著降低，而KRAS突變型患者未能從額外的西妥昔單抗應(yīng)用中獲益。上述研究均證實：KRAS基因狀態(tài)，可以預(yù)測結(jié)直腸癌患者是否能從靶向治療藥物西妥昔單抗的治療中獲益，為個體化治療方案的確定提供理論依據(jù)。

3 TYMS

TYMS編碼的胸苷酸合成酶(TS)是腫瘤生長的重要因子。TS催化胸腺嘧啶脫氧核苷(dTMP)起始合成唯一通路尿嘧啶脫氧核苷(dUMP)的甲基化反應(yīng)，對細(xì)胞內(nèi)DNA合成和細(xì)胞生長所需的TMP生成非常重要。5-Fu經(jīng)過一系列的酶促反應(yīng)后，迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物——磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷(FdUMP)，后者與TS結(jié)合形成三元復(fù)合體，可抑制TS的活性，阻斷dTMP合成，從而影響DNA的生物合成，抑制腫瘤細(xì)胞生長繁殖。因此TS是5-Fu發(fā)揮抗癌作用的靶酶，其基因表達(dá)水平可反映5-Fu的抗癌療效。

Qiu等[16]對1 112例來自24個研究中心且接受5-Fu為基礎(chǔ)化療的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行Meta薈萃分析,結(jié)果顯示: TS低表達(dá)者對5-Fu化療的敏感性較高。Shirota等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，TYMS低表達(dá)組中位生存時間較高表達(dá)組顯著延長，表明低表達(dá)組患者對5-Fu化療更敏感。TS常見的三種基因型為3R/3R, 2R/3R, 2R/2R，其基因多態(tài)性影響mRNA的表達(dá)，Morganti等[18]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者癌組織中3R/3R基因型的TSmRNA表達(dá)水平較另兩種基因型明顯增高，主要的原因為3R序列的TSmRNA比2R序列的翻譯活性明顯增高。由于基因多態(tài)性影響TS表達(dá)水平，因此基因多態(tài)性也影響5-Fu的敏感性。Salgado等[19]研究顯示，結(jié)直腸癌2R/2R基因型患者較3R/3R 基因型患者對5-Fu顯著敏感，預(yù)后更好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。如上所述，臨床上已有許多研究證明，TYMS表達(dá)水平的高低和基因多態(tài)性能預(yù)測5-Fu化療的敏感性，對臨床上化療藥物的選擇有指導(dǎo)意義。

4 BRCA1

BRCA1定位于人類17q21染色體，長100 kb，包含24個外顯子， BRCA1基因表達(dá)的蛋白質(zhì)由1 863個氨基酸及其對應(yīng)的220 kD核磷酸蛋白組成。它是一種抑癌基因，參與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡和泛素化等。BRCA1參與了NER等多種DNA修復(fù)途徑，這些過程是通過BRCA1和細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)DNA損傷修復(fù)的蛋白互相作用實現(xiàn)的。BRCA1可抑制DNA損傷藥物順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，加強(qiáng)修復(fù)，從而使鉑類藥物出現(xiàn)耐藥。已有研究證實，BRCA1可預(yù)測鉑類藥物的化療療效，其中Wang等[20]在胃癌和非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)現(xiàn)，BRCA1表達(dá)水平與順鉑的敏感性呈負(fù)相關(guān)；Taron等[21]研究發(fā)現(xiàn)BRCA1高表達(dá)可使順鉑耐藥增加,認(rèn)為其高表達(dá)可增強(qiáng)細(xì)胞修復(fù)能力,使腫瘤細(xì)胞不容易被鉑類藥物殺死而產(chǎn)生耐藥,BRCA1低表達(dá)者則不易形成耐藥,使化療有效率增加。 Weberpals等[22]在卵巢癌的研究中也發(fā)現(xiàn)，BRCA1基因低表達(dá)的患者更能從鉑類為基礎(chǔ)的化療方案中獲益。

5 RAP80

RAP80是一種受體相關(guān)蛋白基因，定位于人的第5號染色體(5q35)，編碼的RAP80蛋白為全長719個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，分子量約80 kD。RAP80蛋白是在BRCA1發(fā)揮作用時的一個伴侶蛋白，是BRCA1復(fù)合物進(jìn)行DNA修復(fù)過程中的重要結(jié)構(gòu)單元，RAP80蛋白結(jié)合到BRCA1蛋白識別的DNA損傷的必需區(qū)域，從而使BRCA1能到達(dá)DNA損傷位點，通過泛素化途徑在DNA損傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。Sobhian等[23]研究表明，對于使用鉑類藥物治療的癌癥患者，無論其BRCA1表達(dá)水平高低，RAP80的表達(dá)水平均會影響其療效。鉑類藥物對RAP80表達(dá)量相對較低的患者有更好的療效，而RAP80高表達(dá)的患者則對鉑類藥物有較強(qiáng)的耐藥性。張文君等[24]研究發(fā)現(xiàn)，接受鉑類化療的胃癌患者中，BRCA1或RAP80低表達(dá)者的生存時間較中高表達(dá)者明顯延長，且兩者均為低表達(dá)的患者平均生存時間是兩個基因均為高表達(dá)患者的2.2倍。

6 EGFR

EGFR是原癌基因cerb-1的表達(dá)產(chǎn)物，它是一種具有配體依賴性酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。EGFR的主要配體有表皮生長因子、雙調(diào)蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子-α等。EGFR與配體結(jié)合形成二聚體，通過自動磷酸化過程實現(xiàn)多種細(xì)胞的增殖分化。它存在于除造血干細(xì)胞以外的大多數(shù)細(xì)胞中，其過度被激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤血管生成，EGFR在結(jié)直腸癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌等多種惡性腫瘤中呈過度表達(dá)。EGFR是腫瘤靶向治療的重要靶點，有研究表明EGFR高表達(dá)的患者更容易受益于西妥昔單抗、帕尼單抗及吉非替尼等[25]。也有研究認(rèn)為EGFR蛋白表達(dá)與EGFR單抗療效間無相關(guān)性[26]。EGFR的表達(dá)水平還能預(yù)測伊立替康的化療敏感性，Vallbohmer等[27]研究證明，EGFR高表達(dá)患者對伊立替康為主的化療方案更敏感。Miller等[28]在給予伊立替康化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸患者的研究中發(fā)現(xiàn)，EGFR高表達(dá)者較低表達(dá)者的化療有效率及生存期均顯著提高。

7 VEGF

VEGF是參與血管新生及血管發(fā)生過程的同二聚體糖蛋白，分子量約45 kD，它是一個生長因子家族，包括VEGF-A,胎盤生長因子(PLGF)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和VEGF-F等。VEGF是由腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及多種間質(zhì)細(xì)胞分泌的，它與VEGF結(jié)合后，使受體經(jīng)轉(zhuǎn)磷酸化和二聚化過程而活化，在內(nèi)皮細(xì)胞生長、增殖、遷移和血管構(gòu)建中發(fā)揮重要作用。多種腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)VEGF表達(dá)水平促使腫瘤生長。貝伐單抗是一個靶向VEGF的單克隆抗體，于2004年被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。貝伐單抗通過中和VEGF及阻斷其信號傳導(dǎo)，從而抑制VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、增殖、遷移等，減低內(nèi)皮細(xì)胞通透性和一氧化氮生成，并可抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最終發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用。由于貝伐單抗直接影響VEGF及其受體，所以VEGF及其相關(guān)受體的表達(dá)水平可能與貝伐單抗的療效相關(guān)。馬冬[29]報道，VEGF-A表達(dá)水平可以預(yù)測貝伐單抗在晚期胃癌治療中的療效。

在2009年的世界胃腸腫瘤大會上，達(dá)成了對結(jié)直腸癌患者實行個體化治療的共識，強(qiáng)調(diào)應(yīng)根據(jù)治療目的和各種標(biāo)志物信息制定個體化的多學(xué)科綜合治療方案[30]。本文對結(jié)直腸癌化療敏感性相關(guān)基因作了簡單概述，大量臨床報道證實針對不同基因表達(dá)水平制定不同的個體化化療方案對于改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后具有重要意義。如何通過一些分子標(biāo)志物的檢測，為患者“量體裁衣”，指導(dǎo)臨床用藥，提高化療藥物的有效率，減少無效用藥及毒副反應(yīng)，尚需大樣本的回顧性和前瞻性研究予以證實。相信未來通過多種相關(guān)基因聯(lián)合檢測指導(dǎo)的個體化治療，一定能為結(jié)直腸癌患者延長生存期，改善生存質(zhì)量。

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