李方達(dá) 任華亮綜述 鄭月宏審校

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 血管外科，北京 100730）

?綜述?

炎癥、基質(zhì)金屬蛋白酶降解、氧化應(yīng)激在腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

李方達(dá) 任華亮綜述 鄭月宏*審校

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 血管外科，北京 100730）

腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)病機(jī)制尚無定論，通過對(duì)人病變組織及小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，主要的發(fā)病機(jī)制有基質(zhì)金屬蛋白酶降解機(jī)制、動(dòng)脈壁炎癥機(jī)制及氧化應(yīng)激機(jī)制。本文回顧了近20年研究其發(fā)病機(jī)制的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，主要對(duì)這3種機(jī)制涉及的分子機(jī)制的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行介紹。

腹主動(dòng)脈瘤；病因；基質(zhì)金屬蛋白酶；炎癥；氧化應(yīng)激

腹主動(dòng)脈瘤（AAA）指動(dòng)脈超過正常管徑50%的不可逆擴(kuò)張[1]，多發(fā)于老年人，＞50歲的人群中發(fā)病率為3%[2]，＞65歲的患者有近2.1%死于AAA破裂。據(jù)估計(jì)，有近一半的AAA破裂患者死于去醫(yī)院的途中[3]，是老年人死亡的主要原因之一，且隨著瘤體的增大，死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高。目前，AAA破裂缺乏有效的藥物治療手段，仍以外科治療為主。已知導(dǎo)致AAA的危險(xiǎn)因素有吸煙、年齡、家族史、高血壓，高血壓的影響相對(duì)前三者較小[4]。有關(guān)其發(fā)病機(jī)制當(dāng)前普遍認(rèn)可血管壁重建機(jī)制，它涉及組織學(xué)及分子生物學(xué)，可能還有未知的基因結(jié)構(gòu)指導(dǎo)。

1 基于組織結(jié)構(gòu)對(duì)AAA的認(rèn)識(shí)

中膜是大、中動(dòng)脈最重要的結(jié)構(gòu)，主要由富含彈力纖維的平滑肌細(xì)胞（SMCs）和膠原基質(zhì)組成。彈力纖維主司傳導(dǎo)搏動(dòng)產(chǎn)生的張力，膠原則起約束作用，防止血管壁過度擴(kuò)張[4]。

人的AAA好發(fā)于腎下腹主動(dòng)脈，可能與動(dòng)脈的組織學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。動(dòng)脈中膜自胸主動(dòng)脈近端至腎下段層數(shù)遞減，由60～80層減至28～32層[4]，中膜彈力纖維的含量也呈逐漸遞減的趨勢(shì)。腎下段腹主動(dòng)脈與腎上段相比，中膜明顯變薄，彈力纖維減少，與膠原纖維的比例大致相當(dāng)，可能使動(dòng)脈易于擴(kuò)張[4]。病理提示胸主動(dòng)脈瘤（TAAs）為囊性的彈力纖維退行性變，而AAA為內(nèi)膜重度粥樣硬化、慢性動(dòng)脈壁全層的炎癥、新生血管形成和中膜彈力層重塑，提示兩者的發(fā)病機(jī)制有所不同[4]，AAA可能有其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制。

過去曾認(rèn)為AAA建立在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)之上。 但發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）能促進(jìn)AAA的形成，但非必須步驟，甚至可發(fā)生于AAA形成之后[5-6]。并且在AAA中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)中膜與AS中浸潤(rùn)內(nèi)膜下不同。也有研究顯示糖尿病可逆向影響AAA的表現(xiàn)和進(jìn)展[4]，而糖尿病可以加重AS，提示兩者發(fā)病機(jī)制有差異，目前AS在AAA形成中的作用還存在爭(zhēng)議。

2 AAA機(jī)制探討

對(duì)于AAA標(biāo)本的病理研究顯示，AAA的形成可能有3個(gè)關(guān)鍵機(jī)制：動(dòng)脈壁的炎癥、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）降解基質(zhì)蛋白及氧化應(yīng)激，其中炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是AAA形成的主要機(jī)制。最常用的模型是ApoE-/-小鼠注入氯化鈣、彈性蛋白酶、AngⅡ誘導(dǎo)AAA的形成[6]?；趯?duì)該小鼠模型的研究，AAA形成的可能機(jī)制探討如下。

2.1 炎癥在AAA形成中的作用

慢性炎癥是人AAA形成的重要機(jī)制[7]，AAA的最大直徑與白細(xì)胞介素6（IL-6），C 反應(yīng)蛋白（CRP）及高密

度CRP等炎性因子正相關(guān)[4]。炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可以破壞組織，引起血管壁彈性下降，最終導(dǎo)致破裂[7]。對(duì)人AAA病理切片研究示病變各階段依次是：①早期巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)中膜；②中膜撕裂形成夾層；③血栓形成；④彈力纖維降解；⑤血栓機(jī)化等引起管壁重塑[8]。AAA模型小鼠的發(fā)病過程主要是巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、彈力內(nèi)膜降解、動(dòng)脈夾層形成、血栓形成、動(dòng)脈瘤壁重塑和動(dòng)脈瘤破裂[8]。炎癥在人AAA的形成中起重要作用。動(dòng)脈壁受損、彈力纖維降解導(dǎo)致動(dòng)脈壁破損，繼而炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，與局部的實(shí)質(zhì)細(xì)胞相互反應(yīng)使新的彈力纖維及血管組織病態(tài)合成，形成動(dòng)脈瘤[6]。炎癥細(xì)胞中巨噬細(xì)胞起重要作用。Curfs DM等[10]發(fā)現(xiàn)：早期巨噬細(xì)胞在中膜聚集，在普通血管的外膜也聚集，AAA中MMPs不適當(dāng)?shù)募せ钍箯椓悠茐模觿【奘杉?xì)胞的聚集，為病變的起始因素。AngⅡ誘導(dǎo)的AAA小鼠模型顯示，在炎癥的早期，巨噬細(xì)胞在彈力纖維層聚集，伴隨T細(xì)胞表達(dá)增加。巨噬細(xì)胞和SMC合成的前列腺素可以增加MMPs的合成，可能在血管壁的降解中發(fā)揮作用[9-10]。T細(xì)胞是AAA和AS共同的炎癥細(xì)胞，可能與AAA的加重有關(guān)[9]。此外，白細(xì)胞來源的骨橋蛋白（OPN）可調(diào)控巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，促使血管壁的炎癥導(dǎo)致彈力纖維降解是形成AAA的重要步驟[6]，Tao MI等[11]的研究顯示 OPN 通過激活NF-κB 來激活MMPs降解基質(zhì)蛋白。肥大細(xì)胞合成的胰蛋白酶（如Mmcp-6）參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞因子和趨化因子的合成、白細(xì)胞的遷移、SMCs的凋亡和AAA相關(guān)的半胱氨酸蛋白酶的表達(dá)，表達(dá)缺失可以減弱小鼠AAA的形成，同時(shí)人AAA組織中表達(dá)增加，猜想其可能通過促進(jìn)病態(tài)的新生血管形成而致病，同時(shí)它還參與MMPs 和絲氨酸蛋白酶的激活[12]。

炎癥機(jī)制涉及的可能分子機(jī)制有：①血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）和巨噬細(xì)胞中重要的炎癥機(jī)制上游信號(hào)分子c-Jun N-terminal kinase （JNK）的活化[13]；②AngⅡ激活NF- κB的表達(dá)和單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）的轉(zhuǎn)錄增加[14]；③轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體2（TGFBR2）基因缺失導(dǎo)致的TGF-β通路的損傷或Notch 信號(hào)通路下調(diào)可以引發(fā)AAA[15]。

2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶降解機(jī)制

MMPs由炎癥細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）和血管壁實(shí)質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞）合成，參與多種血管病理過程，包括炎癥、傷口愈合和結(jié)構(gòu)蛋白的重塑[4]。MMPs增多可能導(dǎo)致動(dòng)脈壁的擴(kuò)張，調(diào)節(jié)點(diǎn)為轉(zhuǎn)錄、酶的激活、蛋白酶的滅活等[15]。

多項(xiàng)報(bào)道提示MMPs在已重塑的動(dòng)脈瘤組織中的表達(dá)和活性增加[4]。膠原和彈力纖維等大分子的降解[11]與浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞產(chǎn)生大量的MMPs有關(guān)[4,12]。MMPs可以降解包括膠原和彈力蛋白在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)，引起廣泛的基質(zhì)破壞，從而破壞血管壁正常結(jié)構(gòu)重組，是AAA形成的關(guān)鍵步驟[5]。在動(dòng)脈瘤組織中發(fā)現(xiàn)彈力蛋白酶和膠原蛋白酶，并且含量與瘤體大小正相關(guān)[4]。MMPs中MMP-2、9主要位于動(dòng)脈中膜，可拮抗SMCs合成的彈力纖維活性。MMP-2是唯一可以同時(shí)降解彈力纖維和膠原纖維的酶，主要由中膜和外膜的實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成[8]。MMP-9主要由巨噬細(xì)胞合成，正常情況下實(shí)質(zhì)細(xì)胞不能合成MMP-9，但在早期炎癥環(huán)境中，SMCs可合成[12-17]。AngⅡ可促進(jìn)MMP-2、MMP-9的合成[6]。對(duì)ApoE-/-小鼠注入AngⅡ可誘導(dǎo)AAA的形成，提示MMP-2、9在AAA的形成中起作用[8]。研究證明MMP-9主要在AAA形成的晚期起作用，可能與其破裂有關(guān)[13-16]。對(duì)于不同類型MMP基因敲除小鼠研究顯示，AAA不能形成是因缺乏MMPs[10,12-17]，而非巨噬細(xì)胞不能浸潤(rùn)，即MMPs在AAA形成中是必須的。AAA中巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子增多，可以增強(qiáng)MMPs的作用。動(dòng)脈中膜新生血管的形成是AAA的一個(gè)特征，可能與其破裂有關(guān)，這也可能由MMPs介導(dǎo)[4]。

2.3 氧化應(yīng)激在AAA形成中的作用

氧化應(yīng)激是血管壁損傷的起始機(jī)制，局部的氧化應(yīng)激是已知的血管炎癥的始因之一[4]。Miller 等[18]發(fā)現(xiàn)人類AAA氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管壁損傷及前氧化蛋白酶的含量較正常組織高。由NO合成酶（NOS）催化L-arginine氧化生成的NO與AAA的發(fā)展有關(guān)[4]。抑制動(dòng)物模型的NOS使 NO 的合成減少可以阻斷AAA的進(jìn)展[4]。多項(xiàng)研究驗(yàn)證了氧化應(yīng)激在AAA中的作用：①敲除環(huán)氧化酶-2（COX-2）基因可以減少小鼠動(dòng)脈瘤的形成。[7]②敲除微粒體前列腺素E2合成酶（mPGES-1）對(duì)于小鼠AAA形成具有保護(hù)作用。[20]③VSMCs源性的親環(huán)素 A（CypA）參與活性氧（ROS），促進(jìn)體內(nèi)AAA形成。[21]④Vitamin E可以減少Ang II誘導(dǎo)ApoE-/-小鼠AAA直徑和重量[22]。⑤選擇性COX-2抑制劑塞來昔布可以減少Angiotensin II 小鼠的AAA形成[10]。⑥非甾體類抗炎藥

（NSAIDS）可以治療AAA[10]。

此外香煙煙霧中有一種多環(huán)芳烴苯并芘（BaP），可能通過以上3種途徑的綜合作用加劇AAA的發(fā)展[23]。

3 展望

AAA具有較明顯的遺傳性，也有研究顯示位于19q13和4q31上的基因位點(diǎn)與AAA有關(guān)[24]，對(duì)AAA患者的DNA進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)編碼MMP-2、3、13,TIMP1和ELN的基因存在多態(tài)性[25]，提示未來對(duì)于該類基因的監(jiān)測(cè)可以篩查AAA的高危人群，以便及時(shí)的預(yù)防治療。目前AAA的發(fā)病機(jī)制仍在進(jìn)一步的研究之中，多層面的機(jī)制探究，尤其是分子機(jī)制的研究，對(duì)于將來的藥物治療將具有重要的指導(dǎo)意義。

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*通信作者：鄭月宏， E-mail：yuehongzheng@yahoo.com