郭 鵬介評（西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 7 1 0 0 6 1）

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Cell：原發(fā)性前列腺癌的分子亞型分類—基于癌癥基因組圖譜研究

郭 鵬介評
（西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 7 1 0 0 6 1）

原發(fā)性前列腺癌；分子診斷；靶向治療

癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)（T C GA）的研究人員發(fā)現(xiàn)，四分之三的原發(fā)性前列腺癌可根據(jù)基因突變分為7個亞型，不同亞型的腫瘤之間存在表觀遺傳學異質(zhì)性和激素受體活性差異，其中一些改變有希望作為潛在的治療靶點。這些成果近日發(fā)表在《細胞》（T h e C a n c e r G e n o m e A t l a s R e s e a r c h N e t w o r k.C e l l，2 0 1 5，1 6 3：1 0 1 1-1 0 2 5）雜志上。

在全世界范圍內(nèi)，前列腺癌發(fā)病率很高，在所有癌癥中處于第4位。原發(fā)性前列腺癌有非常明顯的異質(zhì)性，特別是在分子異常變化譜和不同的臨床表現(xiàn)等方面。在西方國家，經(jīng)P S A篩查后初次診斷的前列腺癌，9 0%為原位癌，然而其臨床表現(xiàn)卻差異明顯，其中一部分患者腫瘤侵襲并進展為腫瘤轉(zhuǎn)移導致死亡，而更多的腫瘤則處于靜止期（i n d o l e n t），在初次治療后痊愈或監(jiān)測時仍處于安全狀態(tài)。根據(jù)分子特征區(qū)分靜止腫瘤和侵襲性腫瘤對前列腺癌治療非常重要。

研究人員利用多種技術(shù)，包括外顯子測序、芯片和mR NA測序等技術(shù)，鑒定了3 3 3個原發(fā)性前列腺癌樣本中的體細胞突變、拷貝數(shù)改變、D NA甲基化狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄組。對于其中一些樣本，還進行了m i c r o RNA測序和反相蛋白芯片分析，并且對1 9組腫瘤/正常配對樣品進行全基因組測序和D NA甲基化分析。

研究人員報告了每個平臺的無監(jiān)督聚類，以及利用i C l u s t e r的綜合聚類。7 4%的腫瘤可根據(jù)其致癌基因突變，分為7個分子亞型，這些突變包括：E T S家族基因融合（E R G、E TV 1、E TV 4或F L 1），或者S P O P、F O X A 1及I DH 1突變。不過，大約有四分之一的腫瘤似乎是由未知的分子改變驅(qū)動。

研究人員發(fā)現(xiàn)，一部分腫瘤似乎富含拷貝數(shù)改變或D NA超甲基化。最常見的D NA改變包括7和8 q染色體上的基因擴增以及8 p、1 3 q、1 6 q和1 8號染色體上的雜合性基因缺失。MY C和C C N D 1等致癌基因的位置經(jīng)常發(fā)生擴增，而P T E N所在的區(qū)域經(jīng)常發(fā)生丟失。

但是聚類分析顯示不同類型的前列腺癌的表觀遺傳學修飾是不同的，對于大約三分之二的E R G融合腫瘤，它們的D NA甲基化水平略有提高，而對于另外三分之一，它們則有明顯的超甲基化簇。而E R G融合腫瘤與E TV 1、E TV 4融合腫瘤的表觀遺傳學修飾方式明顯不同。同時，S P O P和F O X A 1突變腫瘤表現(xiàn)出均勻的表觀遺傳學圖譜，而I DH 1突變腫瘤的D NA超甲基化水平升高。

研究人員還發(fā)現(xiàn)原發(fā)性前列腺癌的雄激素受體活性也是不同的。E T S融合腫瘤組有不同的AR轉(zhuǎn)錄活性，而帶有S P O P或F O X A 1突變的腫瘤則有著最高的AR轉(zhuǎn)錄活性。

原發(fā)性前列腺癌的這些變化也代表了潛在的臨床治療靶點。研究人員表示，大約1 9%的腫瘤中的D NA修復基因失活，可進行針對性治療。例如，B R C A 2失活影響了3%的腫瘤，而1%的腫瘤有C D K 1 2的功能喪失突變。

作者表示，“隨著腫瘤樣本的D NA測序逐漸在癌癥患者護理的早期被采用，這些改變可能會臨床試驗的候選。”

點評：本研究項目通過大數(shù)據(jù)分析和整合分析的方法鑒定了7個驅(qū)動前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵分子突變，并比較分析其分子表達譜特征，對于發(fā)展前列腺癌的分子診斷與靶向治療有重要意義。希望在未來前列腺癌治療能象乳腺癌和肺癌治療一樣，實現(xiàn)對不同亞型進行針對性治療，并且逐步發(fā)展為精準治療。

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1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-8 2 9 1.2 0 1 5.1 2.0 2 1