徐俊松 蔣峻

●綜述

P2Y12受體抑制劑在冠心病中的應用進展

徐俊松 蔣峻

冠心病臨床中可分為慢性心肌缺血綜合征和急性冠狀動脈綜合征。它們的共同特征是動脈粥樣硬化斑塊破裂或表面潰爛，使內(nèi)皮下基質(zhì)暴露并與血小板表面受體結(jié)合，從而激活血小板。激活后的血小板作為始動因子，通過黏附、聚集和釋放形成白色血栓。而后由于管腔狹窄增加使血流變緩，并使局部凝血酶積蓄而形成紅色血栓。抗血小板藥物可通過不同途徑阻斷血小板的聚集和激活，能夠有效防止冠狀動脈粥樣硬化血栓形成，已被認為是防治冠心病血栓形成非常重要的手段。近年來，冠心病抗血小板治療已經(jīng)取得了較大的進展。本文就選擇性P2Y12受體抑制劑在冠心病中的應用進展做一綜述。

1 血小板膜蛋白P2Y12受體的結(jié)構(gòu)和功能

血小板的功能主要是促進止血和加速凝血,同時還維護毛細血管壁的完整性[1]。通常在血管受到損傷后的整個止血過程中，血小板的活化起到非常重要的作用。血小板漿膜表面有3個ADP受體（P2Y1、P2Y12和P2X1受體），其中P2Y12受體在血小板激活過程中起到了重要的作用[2]。血小板膜蛋白P2Y12受體是ADP受體兩個重要的止血及凝血介質(zhì)之一[3]，其受體基因位于人類3號染色體q24-25，表達于血管平滑肌的內(nèi)皮細胞,存在于血小板的外膜。

一般在血管受到損傷時，其內(nèi)皮細胞層首先斷裂，導致內(nèi)皮下一些膠原蛋白及玻璃黏連蛋白等暴露，并在損傷部位與血小板黏附產(chǎn)生相互作用，使血小板的形狀發(fā)生改變，在這一過程中同時產(chǎn)生血栓烷A2及引起包含ADP、α-顆粒等介質(zhì)的血小板致密顆粒的釋放，其顆粒含有纖維蛋白原、V因子及血小板選擇蛋白。這些介質(zhì)與血小板產(chǎn)生互相作用，引起血小板的變形及肌動蛋白細胞支架結(jié)構(gòu)的重組，同時在血栓處形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，導致血栓形成。P2Y12受體拮抗劑通過抑制P2Y12受體，干擾ADP介導的血小板活化。

2 P2Y12受體拮抗劑

P2Y12受體拮抗劑有噻吩吡啶類和非噻吩吡啶類藥物。噻吩吡啶類藥物有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。非噻吩吡啶類藥物為新研發(fā)的P2Y12受體拮抗劑，有替格瑞洛和坎格雷洛。

2.1 噻吩吡啶類藥物

2.1.1 噻氯匹定和氯吡格雷目前臨床上應用的口服噻吩吡啶類藥物有噻氯匹定和氯吡格雷。噻氯匹定和氯吡格雷均是前體藥物，需肝臟細胞色素P450（CYP450）酶代謝形成活性代謝物，與P2Y12受體不可逆結(jié)合。噻氯匹定雖有較強的抗血小板作用，但起效慢且有皮疹、粒細胞減低等不良反應。其后研發(fā)出的氯吡格雷具有抗血栓強和快速起效的特性。氯吡格雷在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、不穩(wěn)定性心絞痛（UA）/非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者中應用廣泛，該類藥物通過不完全地抑制ADP誘導的血小板聚集發(fā)揮作用。臨床上已逐漸取代噻氯吡啶。但由于受肝臟代謝酶基因多態(tài)性影響，在常規(guī)劑量下，氯吡格雷對血小板的抑制作用具有個體差異，且對部分患者無效，即所謂的氯吡格雷抵抗[5]。

另外由于機體對噻吩吡啶類藥物的代謝作用，此類藥物在機體內(nèi)的起效時間較慢，因此，對于PCI術(shù)后需要快速抑制血小板聚集作用的患者來說，這是一個缺陷。盡管增加氯吡格雷的負荷量可加快抑制血小板的作用，但最大抑制作用仍會滯后數(shù)小時。除了起效時間慢，由于氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物不可逆地抑制其靶受體，停藥后作用消除時間至少在5d以上，因此，服用氯吡格雷的患者若接受外科手術(shù)，如不及時停藥，可增加出血傾向。

2.1.2 普拉格雷類似于噻氯吡啶與氯吡格雷，普拉格雷也是一類前體藥物，需經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化方能發(fā)揮抗血小板的藥理作用。普拉格雷口服后在胃腸道內(nèi)可快速吸收，生物個體差異小，吸收后被酯水解為無活性的代謝物，再在肝臟內(nèi)經(jīng)CYP450酶系（主要為CYP3A與CYP2B6）轉(zhuǎn)化為活性代謝物。氯吡格雷口服吸收后經(jīng)酯解為無活性的代謝物，再在肝臟中轉(zhuǎn)化為活性形式，藥理作用會降低;而普拉格雷經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后具有更強的藥理作用[6]。普拉格雷降低ADP誘導的血小板凝集作用強于氯吡格雷，起效時間快于氯吡格雷，兩藥均不可逆地抑制靶受體，因此普拉格雷停藥后藥效消除會有滯后。使用普拉格雷的患者，75%以上血小板功能在停藥后7d恢復至極限值，而使用氯吡格雷的患者為5d。

與氯吡格雷相比，普拉格雷在血小板抑制上更具優(yōu)勢。Alexopoulos等[7]在一個對PCI術(shù)后患者的研究中發(fā)現(xiàn)，普拉格雷比高劑量的氯吡格雷更易降低血小板的高反應性（HTPR），尤其是對于CYP2C19*2基因攜帶者（CYP2C19*2基因為細胞色素P450 2C19的主要突變位點之一，被認為與氯吡格雷抵抗有密切關(guān)系）。該研究從PCI術(shù)后伴隨HTPR的210例患者中隨機抽取71例，分別給予普拉格雷10mg/d或氯吡格雷150mg/d，以VerifyNow法檢測血小板功能，并實時檢測CYP2C19*2基因的攜帶情況。結(jié)果顯示，普拉格雷組的血小板反應性低于氯吡格雷組。不管是所有患者還是CYP2C19*2基因攜帶者，或是非CYP2C19*2基因攜帶者，普拉格雷組的HTPR率低于氯吡格雷組。

2.2 非噻吩吡啶類藥物

2.2.1 坎格雷洛結(jié)構(gòu)類似三磷酸腺苷（ATP），在機體內(nèi)可逆性抑制P2Y12受體[8]。與氯吡格雷和普拉格雷不同，坎格雷洛不需要肝臟生物轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，因此起效快，藥效強度與靜脈注射劑量呈正比，半衰期為3～5min，停止給藥后血小板功能可在60min內(nèi)恢復[9]。2009美國心臟協(xié)會（AHA）會議報道了CHAMPIONPLATFORM研究[10]及CHAM PIONPCI研究[11]的結(jié)果。CHAMPIONPLATFORM研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，坎格雷洛組與安慰劑組主要終點事件（全因死亡、心肌梗死或48h內(nèi)緊急血運重建）的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（7.0%vs8.0%，P＝0.17），但對肌鈣蛋白未升高的患者，坎格雷洛組可減少主要終點事件的發(fā)生率（4.6%vs7.2%，P＝0.03）。兩組全因性死亡及支架內(nèi)血栓的發(fā)生率差異存在顯著統(tǒng)計學意義（0.2%vs0.7%，P＝0.02； 0.2%vs 0.6%，P＝0.02）?？哺窭茁褰M的腹股溝血腫＞5cm的發(fā)生率顯著高于安慰劑組（4.3%vs 2.7%，P＝0.001）。由此可見坎格雷洛組顯著降低次要終點全因性死亡、支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。但是，此藥的給藥方式為靜脈注射，不利于冠心病患者長期口服治療。

2.2.2 替格瑞洛替格瑞洛是首個可供口服的P2Y12抑制劑，與噻吩吡啶類的氯吡格雷、普拉格雷不同，屬環(huán)戊基三唑并嘧啶，可與ADP競爭性結(jié)合P2Y12受體，發(fā)揮可逆性的抗血小板作用。替格瑞洛不是前藥，口服吸收迅速，血小板抑制作用較氯吡格雷更早、更強，作用更持久，同時個體間變異低。由于它是可逆性抑制P2Y12受體，因而血小板功能在停藥后短時間內(nèi)可迅速恢復[12]。

ONSET/OFFSET研究結(jié)果提示，替格瑞洛對IPA作用強于高負荷劑量氯吡格雷，起效快，維持好，且停藥后迅速代謝[13]。PLATO研究結(jié)果提示，對于有或無ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征患者，替格瑞洛比氯吡格雷能更顯著地降低由血管性疾病、心肌梗死或中風引起的死亡率，而不會增加總的嚴重出血率，但可增加非手術(shù)性出血率[14]。另一項研究表明，200例動脈粥樣硬化患者，替格瑞洛各劑量組服藥后第1天即起效，均可完全抑制ADP誘導的血小板凝集作用，口服2～4h后血小板凝集抑制作用達峰值;而氯吡格雷對血小板凝集抑制作用不到替格瑞洛的20%。高劑量組抑制血小板凝集作用為90%～95%，低劑量組的抑制作用為60%。

此外，患者對替格瑞洛耐受性良好。替格瑞洛為ADP類似物，在體內(nèi)代謝為腺苷，雖對一些反應性氣道功能障礙的患者，腺苷可致呼吸困難，還可導致心動過緩。但有研究表明替格瑞洛雖然增加患者呼吸困難和心動過緩發(fā)生率，但大多數(shù)發(fā)作持續(xù)時間＜1周[15]。

基于PLATO研究證據(jù)，2011年ESC NSTE-ACS指南更新推薦:如無禁忌證，急性冠狀動脈綜合征患者首選替格瑞洛(180 mg負荷量，90 mg，2次/d）和普拉格雷（60 mg負荷量,10 mg,1次/d）（Ⅰ類，B級），患有糖尿病的患者首選普拉格雷可使患者有更多獲益，氯吡格雷僅推薦用于不能服用前兩種藥物的患者。替格瑞洛（首次180mg負荷量，次日始90mg，2次/d）被推薦應用于中高?；颊吆臀粗∽兦闆r的患者[16-17]。2012年中國PCI指南已將新型P2Y12抑制劑尤其是替格瑞洛作為急性冠狀動脈綜合征患者抗血小板治療的推薦藥物。

3 展望

作為新型抗血小板聚集藥物，新型P2Y12抑制劑是不需肝臟激活的活性藥物，作用起始快；而且其與血小板受體的結(jié)合可逆，這對于急性冠狀動脈綜合征患者出血危險性的降低十分有益；在對氯吡格雷低反應的患者中替格瑞洛具有有效性；在抗血栓治療過程中所伴隨的出血問題上，與傳統(tǒng)的噻吩吡啶類藥物氯吡格雷相比，非噻吩吡啶類藥物尤其是替格瑞洛在治療中并沒有發(fā)生大出血的增加，盡管替格瑞洛治療還伴隨了其他不良反應（包括呼吸困難、心室間歇以及血清尿酸以及肌酐水平的增加等）的發(fā)生，但是這些不良反應的發(fā)生大部分是短暫的，患者可以耐受的，而且可以通過中斷治療而終止。顯然，新一代的P2Y12拮抗劑是一類非常有前景的藥物，具有良好的臨床有效性和合理的安全性，對急性冠狀動脈綜合征的抗血小板治療將產(chǎn)生很大的影響。

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2014-04-17）

（本文編輯：馬雯娜）

310007中國人民解放軍第一一七醫(yī)院干部科，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科（蔣峻）

蔣峻，E-mail：drjayj@hotmail.com