胡昊，許曉泉，吳飛云，陳歡歡，蘇國(guó)義，沈杰，洪迅寧，施海彬

Graves眼病是成年人常見的眼眶疾病，屬于自身免疫性眼病，多為雙眼患病[1]。Graves眼病早期即可出現(xiàn)眼部不適癥狀，如畏光、流淚、異物感和燒灼感等。既往認(rèn)為其主要與瞼裂增寬、眼球突出度增加導(dǎo)致淚液蒸發(fā)加速，滲透壓增高有關(guān)[2-3]。近年有文獻(xiàn)報(bào)道，淚腺受累導(dǎo)致分泌功能下降，也是Graves眼病患者早期出現(xiàn)癥狀的重要原因[4-5]。雖然淚腺受累的具體機(jī)制尚不明確，但部分研究者基于正常淚腺腺泡細(xì)胞表面同樣表達(dá)促甲狀腺素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）[5]，提出淚腺受累與球后組織受累的病理生理改變相似，均表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞多灶性浸潤(rùn)和脂肪組織增生[6-7]。據(jù)此，部分研究者嘗試從淚腺的角度來研究Graves眼病的臨床及相關(guān)影像學(xué)特點(diǎn)。

以往有研究中基于CT圖像分析，發(fā)現(xiàn)Graves眼病患者的淚腺定量測(cè)量值與正常組之間有明顯差異，可輔助Graves眼病的臨床診斷[8-9]。但CT軟組織分辨力欠佳，且有電離輻射，在眼科影像學(xué)檢查中已逐步被MRI所取代。此外，準(zhǔn)確判斷Graves眼病的臨床分期對(duì)指導(dǎo)臨床制訂治療方案有重要意義。眼外肌的MRI定量測(cè)量，尤其是眼外?。D肌信號(hào)強(qiáng)度比可指導(dǎo)臨床對(duì)Graves眼病進(jìn)行準(zhǔn)確分期[10-11]，但基于淚腺的MRI定量測(cè)量能否輔助判斷分期，目前相關(guān)報(bào)道尚不多見。因此，本研究基于3T-MR圖像對(duì)Graves眼病組及正常對(duì)照組的淚腺結(jié)構(gòu)進(jìn)行定量測(cè)量，旨在探討淚腺定量測(cè)量在Graves眼病的診斷及臨床分期中的價(jià)值。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性分析2013年6月-2014年12月在本院首次臨床診斷為Graves眼病的33例患者的臨床及影像學(xué)資料。接受過激素治療、局部放療或手術(shù)治療的患者不納入本研究中?；颊咂骄挲g（48.4±13.9）歲，男12例，女21例，均為雙眼患病，病程1個(gè)月～2年，平均（7±6）個(gè)月。Graves眼病的診斷和分期參考?xì)W洲Graves眼病研究組（European Group on Graves＇ophthalmopathy，EUGOGO）診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，結(jié)合患者病史、眼部癥狀以及血清學(xué)指標(biāo)（FT3、FT4、TRAb等）。臨床活動(dòng)性評(píng)分（clinical active score，CAS）的主要觀察指標(biāo)：①自發(fā)性的眼球后疼痛；②眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)伴有疼痛；③眼瞼充血；④眼瞼水腫；⑤球結(jié)膜充血；⑥球結(jié)膜水腫；⑦眼阜水腫。本研究以單眼為單位進(jìn)行CAS，患眼臨床表現(xiàn)符合以上任一指標(biāo)記1分，定義CAS≥3分為Graves眼病活動(dòng)期。Graves眼病組33例共66眼，其中活動(dòng)期26眼，平均CAS為（4±1）分，非活動(dòng)期40眼，平均CAS為（1±1）分。同期搜集24例無任何眼科疾病史的健康志愿者的眼眶MRI資料作為對(duì)照組（healthy control，HC），年齡（50.0±12.9）歲，男8例，女16例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及志愿者簽署了知情同意書。

2.MRI檢查技術(shù)

使用Siemens Magneto m Trio 3TMR掃描儀及頭顱12通道相控陣線圈。掃描序列及參數(shù)：脂肪抑制（fat suppression，F(xiàn)S）T2WI序列，常規(guī)行眼眶橫軸面（TR 4000ms，TE 79ms）、冠狀面（TR 3800ms，TE 79ms）和斜矢狀面（TR 3500ms，TE 79ms）掃 描；T1WI序列，常規(guī)行眼眶橫軸面掃描（TR 600ms，TE 10ms）；掃描層厚3mm，層間距0mm，視野20cm×20cm，掃描矩陣384×384；橫軸面掃描的定位線平行于聽眥線，冠狀面掃描定位線垂直于硬腭，斜矢狀面掃描的定位線平行于視神經(jīng)長(zhǎng)軸。

3.圖像分析

因淚腺眶部及瞼部在影像上不易區(qū)分，故研究中合并測(cè)量[13-14]。淚腺定量測(cè)量參數(shù)：橫軸面和冠狀面圖像上淚腺的長(zhǎng)徑、短徑和截面積。參考Huang等[14]的研究，基于橫軸面FS T2WI，選擇淚腺顯示最大的層面，測(cè)量淚腺最前緣至最后緣的距離為橫軸面長(zhǎng)徑，垂直于橫軸面長(zhǎng)徑，測(cè)量最內(nèi)側(cè)緣至最外側(cè)緣的距離為橫軸面短徑，手動(dòng)勾畫該層面淚腺邊界獲得橫軸面最大截面積（圖1）。同理，在冠狀面FS T2WI上測(cè)量淚腺最上緣至最下緣的距離為冠狀面長(zhǎng)徑，垂直于冠狀面長(zhǎng)徑、測(cè)量最內(nèi)側(cè)緣至最外側(cè)緣的距離為冠狀面短徑，并計(jì)算冠狀面最大截面積（圖2）。淚腺體積的測(cè)量采用面積求和法，基于橫軸面FS T2WI，逐層手動(dòng)勾畫淚腺邊界，取各層面淚腺截面積之和與層厚相乘，獲得淚腺體積。淚腺與同側(cè)顳肌的信號(hào)強(qiáng)度比（signal intensity ratio，SIR），基于橫軸面FS T2WI，采用ROI（region of interest，ROI）法分別測(cè)量淚腺最高T2信號(hào)強(qiáng)度及同側(cè)顳肌的信號(hào)強(qiáng)度，取兩者比值作為淚腺／顳肌SIR。ROI大小取測(cè)量層面淚腺截面積的10%～15%[10]（圖1）。所有定量參數(shù)均由兩位從事頭頸部影像診斷的醫(yī)師獨(dú)立測(cè)量，取兩者測(cè)值的平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

4.統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 17.0軟件軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分別采用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)對(duì)病例組與對(duì)照組的年齡及性別構(gòu)成進(jìn)行比較。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficient，ICC）對(duì)兩位醫(yī)師測(cè)量的各項(xiàng)淚腺定量參數(shù)進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。淚腺各定量參數(shù)的組間比較采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析組間比較有差異的淚腺定量參數(shù)在判斷Graves眼病活動(dòng)期與非活動(dòng)期中的診斷效能。曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.8～0.9為診斷效能佳，0.7～0.8為良好[15]。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

患者組與對(duì)照組的年齡和性別構(gòu)成比的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩位醫(yī)師測(cè)量的各項(xiàng)淚腺定量參數(shù)的一致性均很好（ICC＞0.900）。除冠狀面長(zhǎng)徑外，患者組的各項(xiàng)淚腺定量參數(shù)值均明顯大于對(duì)照組（表1），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，橫軸面及冠狀面短徑對(duì)Graves眼病的診斷效能最優(yōu)（AUC＝0.853、0.810）。淚腺各定量參數(shù)值對(duì)Graves眼病診斷效能的計(jì)算結(jié)果見表2。

表1 病例組與對(duì)照組淚腺各定量參數(shù)值比較

表2 淚腺各定量參數(shù)診斷Graves眼病的效能

Graves眼病活動(dòng)組與非活動(dòng)組間各定量參數(shù)值的測(cè)量結(jié)果及比較見表3。兩組間僅淚腺／顳肌SIR的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.001）。以淚腺／顳肌SIR≥2.57作為閾值來指導(dǎo)分期，可獲得最優(yōu)的診斷效能（AUC＝0.711，敏感度57.7%，特異度77.5%）。

表3 病例組非活動(dòng)期組與活動(dòng)期組淚腺各定量參數(shù)值比較

討 論

既往有研究結(jié)果顯示健康人群中左右側(cè)淚腺的定量參數(shù)無明顯差異[13]，故本研究中將對(duì)照組中左右眼的測(cè)量結(jié)果合并進(jìn)行分析。除冠狀面長(zhǎng)徑外，Graves眼病組淚腺各項(xiàng)定量測(cè)量參數(shù)值均明顯大于對(duì)照組，與以往的研究結(jié)果基本一致[8，9，14]，提示淚腺定量測(cè)量對(duì)Graves眼病的診斷有一定輔助價(jià)值。進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，橫軸面及冠狀面短徑在Graves眼病組與對(duì)照組之間的差異更大，輔助診斷GO的效能更優(yōu)。分析原因可能與Graves眼病引起的淚腺增大常以橫向增大為主有關(guān)[14]。此外，本研究結(jié)果顯示Graves眼病組淚腺／顳肌SIR明顯大于對(duì)照組，但其對(duì)Graves眼病的診斷效能略低于橫軸面及冠狀面各徑線值。

在本研究中，非活動(dòng)期患者淚腺橫軸面短徑[（6.1±3.8）mm]與活動(dòng)期組[（5.1±1.1）mm]間無明顯差異（P＝0.194），但較對(duì)照組[（3.8±0.8）mm]明顯增大（P＜0.001）。非活動(dòng)期患者的淚腺／顳肌SIR較對(duì)照組稍高（分別為2.34±0.36和2.17±0.32，P＝0.025），較活動(dòng)期組（2.72±0.51）明顯降低（P＝0.001）。上述結(jié)果說明，處于非活動(dòng)期的患者與活動(dòng)期患者相比，主要表現(xiàn)為淚腺／顳肌SIR下降，而淚腺?gòu)骄€值無明顯差異。由于患者組中同時(shí)包含了活動(dòng)期及非活動(dòng)期患者，因此在鑒別患者組與對(duì)照組時(shí)，以淚腺?gòu)骄€值的診斷效能更高。

Graves眼病活動(dòng)期與非活動(dòng)期組間比較顯示，淚腺／顳肌SIR是唯一有顯著差異的定量參數(shù)。既往曾有研究認(rèn)為，活動(dòng)期及非活動(dòng)期組間淚腺?gòu)骄€測(cè)量值有明顯差異[14]，與本研究結(jié)果不同，筆者認(rèn)為可能與該研究的樣本量較小有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，以淚腺／顳肌SIR≥2.57作為診斷閾值，可獲得最優(yōu)的臨床分期價(jià)值。結(jié)合Graves眼病累及淚腺的可能機(jī)制，筆者推測(cè)出現(xiàn)這一結(jié)果的可能原因：在活動(dòng)期，淚腺組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、成纖維細(xì)胞增生、組織水腫，在FS T2WI上可見淚腺腫大、信號(hào)增高[16]；而在非活動(dòng)期，淚腺組織主要病理改變?yōu)槔w維化、黏多糖沉積及脂肪細(xì)胞增生浸潤(rùn)，在FS T2WI上可見腺體增大、信號(hào)強(qiáng)度降低[17]。與淚腺?gòu)骄€值測(cè)量比較，淚腺／顳肌SIR更能反映疾病的病理生理改變，因而對(duì)Graves眼病的分期診斷價(jià)值更佳。但考慮到本研究中樣本量的局限性，未來還需要基于更大樣本量進(jìn)行研究，來驗(yàn)證本研究結(jié)果并確定更精確的診斷閾值。

圖1 橫軸面FS T2WI示淚腺橫軸面長(zhǎng)徑、短徑、截面積及淚腺／顳肌SIR測(cè)量方法。選擇淚腺顯示最大的層面，測(cè)量淚腺最前緣至最后緣的距離為橫軸面長(zhǎng)徑（DL），垂直于橫軸面長(zhǎng)徑、最內(nèi)側(cè)緣至最外側(cè)緣的距離為橫軸面短徑（DW），手動(dòng)勾畫該層面淚腺邊界獲得橫軸面最大截面積（Area）。在淚腺（面積約為該層面淚腺截面積的10%～15%）和顳肌勾畫ROI，測(cè)量信號(hào)強(qiáng)度，取兩者比值作為淚腺／顳肌SIR。

圖2 冠狀面FS T2WI示淚腺冠狀面長(zhǎng)徑、短徑、截面積。選擇淚腺顯示最大的層面，測(cè)量淚腺最上緣至最下緣的距離為冠狀面長(zhǎng)徑（DL），垂直于冠狀面長(zhǎng)徑、內(nèi)側(cè)緣至最外側(cè)緣的距離為冠狀面短徑（DW），手動(dòng)勾畫該層面淚腺邊界獲得冠狀面最大截面積。

本研究中定量參數(shù)的選擇參考國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究，以臨床工作中測(cè)量方便作為選擇原則[8，9，13，14]。測(cè)量淚腺長(zhǎng)徑、短徑及截面積均選取淚腺顯示最大的層面，淚腺體積采用面積求和法測(cè)量，簡(jiǎn)便可靠。另外，本研究采用局部ROI法（ROI面積約為淚腺截面積的10%～15%）測(cè)量和計(jì)算淚腺／顳肌SIR，與Mayer等[10]進(jìn)行眼外肌SIR測(cè)量的方法相似。雖然采用整體ROI法（ROI包括整個(gè)淚腺）測(cè)量的可重復(fù)性更高，但影像學(xué)上可觀察到Graves眼病尤其是活動(dòng)期患者的眼外肌或淚腺呈不均勻改變[17]，因此筆者認(rèn)為局部ROI法更能反映淚腺SIR的"熱點(diǎn)"，診斷價(jià)值更大。

本研究尚存在一些不足之處。首先，本研究?jī)H回顧性分析了Graves眼病患者的臨床及影像學(xué)資料，未將影像學(xué)改變與淚腺分泌功能及淚液成分變化等進(jìn)行對(duì)照分析；其次，本研究的樣本量有限。綜上所述，基于MR圖像進(jìn)行淚腺定量測(cè)量可以輔助Graves眼病的臨床診斷和分期，為指導(dǎo)臨床治療提供依據(jù)。

[1]吳中耀，宋國(guó)祥.重視我國(guó)甲狀腺相關(guān)眼病的基礎(chǔ)與臨床研究[J].中華眼科雜志，2005，41（9）：769-771.

[2]Gilbard JP，F(xiàn)arris RL.Ocular surface drying and tear film osmolarity in thyroid eye disease[J].Acta Ophthalmol（Copenh），1983，61（1）：108-116.

[3]Khurana AK，Sunder S，Ahluwalia BK，et al.Tear film profile in Graves＇ophthalmopathy[J].Acta Ophthalmol（Copenh），1992，70（3）：346-349.

[4]Chang TC，Huang KM，Chang TJ，et al.Correlation of orbital computed tomography and antibodies in patients with hyperthyroid Graves＇disease[J].Clin Endocrinol，1990，32（5）：551-558.

[5]Eckstein AK，F(xiàn)inkenrath A，Heiligenhaus A，et al.Dry eye syndrome in thyroid-associated ophthalmopathy：lacrimal expression of TSH receptor suggests involvement of TSHR-specific autoantibodies[J].Acta Ophthalmol，2004，82（3）：291-297.

[6]黑硯，康莉，李月月，等.甲狀腺相關(guān)眼病眼眶組織的病理改變[J].中華眼科雜志，2008，44（5）：423-426.

[7]Jacobson DH，Gorman CA.Endocrine ophthalmopathy：current ideas concerning etiology，pathogenesis，and treatment[J].Endocr Rev，1984，5（2）：200-220.

[8]Harris MA，Realini T，Hogg JP，et al.CT dimensions of the lacrimal gland in Graves orbitopathy[J].Ophthal Plast Reconstr Surg，2012，28（1）：69-72.

[9]Bingham CM，Harris MA，Realini T，et al.Calculated computed tomography volumes of lacrimal glands and comparison to clinical findings in patients with thyroid eye disease[J].Ophthal Plast Reconstr Surg，2014，30（2）：116-118.

[10]Mayer EJ，F(xiàn)ox DL，Herdman G，et al.Signal intensity，clinical activity and cross-sectional areas on MRI scans in thyroid eye disease[J].Eur J Radiol，2005，56（1）：20-24.

[11]Rodríguez-González N，Pérez-Rico C，López-Para Giménez R，et al.Short-tau inversion-recovery（STIR）sequence magnetic resonance imaging evaluation of orbital structures in Graves＇orbitopathy[J].Arch Soc Esp Oftalmol，2011，86（11）：351-357.

[12]European Group on Graves＇Orbitopathy（EUGOGO），Wiersinga WM，Perros P，et al.Clinical assessment of patients with Graves＇orbitopathy：the European Group on Graves＇Orbitopathy recommendations to generalists，specialists and clinical researchers[J].Eur J Endocrinol，2006，155（3）：387-389.

[13]Tamboli DA，Harris MA，Hogg JP，et al.Computed tomography dimensions of the lacrimal gland in normal caucasian orbits[J].Ophthal Plast Reconstr Surg，2011，27（6）：453-456.

[14]Huang D，Luo Q，Yang H，et al.Changes of lacrimal gland and tear inflammatory cytokines in thyroid-associated ophthalmopathy[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2014，55（8）：4935-4943.

[15]El Khouli RH，Macura KJ，Barker PB，et al.Relationship of temporal resolution to diagnostic performance for dynamic contrast enhanced MRI of the breast[J].J Magn Reson Imaging，2009，30（5）：999-1004.

[16]Tortora F，Prudente M，Cirillo M，et al.Diagnostic accuracy of short-time inversion recovery sequence in Graves＇ophthalmopathy before and after prednisone treatment[J].Neuroradiol，2014，56（5）：353-361.

[17]Bhatti MT，Dutton JJ.Thyroid eye disease：therapy in the active phase[J].J Neuroophthalmol，2014，34（2）：186-197.