宋沁馨,沈燚昀,李靖軒,柳文媛,狄斌，許風(fēng)國1,

1中國藥科大學(xué)藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點實驗室　(南京　210009);2中國藥科大學(xué)藥學(xué)院　(南京　210009)

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本科創(chuàng)新課程《藥物安全與合理用藥》互動性教學(xué)設(shè)計

宋沁馨1, 2,沈燚昀2,李靖軒2,柳文媛1, 2,狄斌1, 2，許風(fēng)國1,2

1中國藥科大學(xué)藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點實驗室(南京210009);2中國藥科大學(xué)藥學(xué)院(南京210009)

摘要在藥害事件頻發(fā)、不合理用藥普遍的大環(huán)境下，該文對本科藥學(xué)專業(yè)《藥物安全與合理用藥》課程設(shè)置的必要性及其理論課、實驗課的互動性教學(xué)內(nèi)容設(shè)計進行了一定程度的思考，以期保障用藥安全，培養(yǎng)具有藥品全面質(zhì)量安全控制觀念的專業(yè)性藥學(xué)人才。

關(guān)鍵詞藥物安全；合理用藥；互動性教學(xué)；課程設(shè)置

為合理優(yōu)化本科藥學(xué)專業(yè)學(xué)生的學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)，提高用藥安全意識，增強藥學(xué)服務(wù)知識儲備，培養(yǎng)針對性的藥學(xué)專業(yè)人才，中國藥科大學(xué)擬于2015-2016學(xué)年在藥學(xué)院2012級本科生學(xué)習(xí)科目中增加《藥物安全與合理用藥》新課程，首先在藥物分析專業(yè)以指導(dǎo)性選修課的形式開展。該課程在國內(nèi)藥學(xué)學(xué)科中屬于首創(chuàng)，目前尚無可參考借鑒的國內(nèi)外資料，因此理論課的設(shè)立與本課程配套實驗課程屬于完全創(chuàng)新性教學(xué)改革項目。本課題組依托藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點實驗室和教育部“國家級實驗教學(xué)示范中心”中國藥科大學(xué)藥學(xué)實驗教學(xué)中心(教育部高等教育司認定的藥學(xué)學(xué)科組組長單位)，對該創(chuàng)新課程的互動性教學(xué)設(shè)計進行探索性的初步研究[1- 4]。

1課程設(shè)置的必要性

1.1保障用藥安全的需求

近幾年來陸續(xù)發(fā)生的藥害事件使人們深刻認識到了藥物安全的重要性。藥物在對患者起到一定治療作用的同時，也存在一定的毒副作用。《藥物安全與合理用藥》課程引導(dǎo)學(xué)生關(guān)注藥物安全，保障用藥的安全性，降低用藥風(fēng)險[5]。

1.2臨床合理用藥的需求

世界衛(wèi)生組織調(diào)查指出，全球有三分之一的患者死于不合理用藥，而不是疾病本身。在我國，不合理用藥占用藥比例的12～32%。不合理用藥主要表現(xiàn)為有病癥未得到治療，選用藥物不當(dāng)，用藥不足、用藥過量或療程過長，不適當(dāng)?shù)暮喜⒂盟幒蜔o適應(yīng)證用藥等方面。然而，不合理的用藥必然會導(dǎo)致不良的后果，如延誤疾病的治療、浪費醫(yī)藥資源、產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)甚至藥源性疾病、釀成藥療事故等。因此，合理用藥至關(guān)重要，與患者的生命健康息息相關(guān)[6]。

1.3藥物分析專業(yè)教學(xué)目標的需求

藥物分析的教學(xué)目標是通過理論與實踐教學(xué)，培養(yǎng)學(xué)生樹立藥品全面質(zhì)量安全控制觀念。該課程通過理論課與實驗課相結(jié)合，使學(xué)生進一步了解藥物安全與合理用藥的概念和相關(guān)知識，促使學(xué)生樹立起藥品全面質(zhì)量安全控制的觀念，與藥物分析教學(xué)目標相吻合[7- 8]。

2理論課注重基于熱點和前沿的研究性教學(xué)

在研究性教學(xué)的大趨勢下，學(xué)生不但要有足夠的醫(yī)藥學(xué)知識，更要有良好的與各學(xué)科各領(lǐng)域互動交流的能力，不斷推陳出新，全面發(fā)展?！端幬锇踩c合理用藥》理論課程與時下熱點、前沿緊密互動，從多個方面進行知識的滲透，兼具創(chuàng)新性、探索性。

2.1與藥品監(jiān)管部門互動

中藥打假一直是藥監(jiān)部門打假的重點、難點所在。例如，參類藥材、犀牛角、羚羊角等是常用的名貴中藥，傳統(tǒng)的鑒別方式主要采用外觀性狀或顯微鑒定。雖然其方法簡便、直接，但是主觀性強，其準確性取決于鑒定者的經(jīng)驗，且對加工炮制后的碎片或粉末難以鑒定。因此建立適用于各種動植物藥材形態(tài)的客觀性強、重復(fù)性和穩(wěn)定性均好的中藥鑒定標準是中藥事業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵科學(xué)。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)在中藥學(xué)領(lǐng)域的滲透與發(fā)展，基于DNA分子標記技術(shù)的中藥分子鑒定方法得到不斷的發(fā)展與應(yīng)用。以DNA分子特征進行中藥鑒別，非常適合于近緣種、易混淆品種、珍稀品種、動物藥材、破碎藥材、陳舊藥材及樣品量極為有限的珍貴樣品的鑒定。

中藥材的品種質(zhì)量的多樣主要是由其生物多樣性所決定的。與生物多樣性密切相關(guān)的SNP測定是后基因組時代的研究熱點，已開發(fā)出許多有關(guān)的商品化儀器和檢測試劑盒。隨著SNP與動植物類型關(guān)系的研究深入，基因檢測可以有效地進行中藥材的鑒定。本課程擬從若干實際檢測案例講述藥品質(zhì)量監(jiān)控技術(shù)手段的提升對藥物安全與合理用藥的重要性。例如講述如何通過測定人參和西洋參基因組DNA中的SNP，進行相關(guān)品種鑒別和質(zhì)量控制，用于中藥材的快速質(zhì)量鑒定[9]。

2.2與臨床合理用藥互動

臨床合理用藥是指根據(jù)疾病種類、患者狀況和藥理學(xué)理論選擇最佳的藥物及其制劑，制定或調(diào)整給藥方案，以期有效、安全、經(jīng)濟地防治和治愈疾病。長期以來，人們已經(jīng)習(xí)慣了針對同一種疾病按照相同的劑量服用同樣的藥物。但科學(xué)的發(fā)展已經(jīng)使人們認識到，藥物的療效和毒性均存在極大的個體差異。大量的生物醫(yī)學(xué)研究成果表明，絕大部分藥物反應(yīng)的個體差異是由遺傳因素等造成的。研究發(fā)現(xiàn)，三百多種常見處方藥物(如阿司匹林、安定、扶他林、芬必得、百憂解、咖啡因等)在人體內(nèi)的療效和毒副作用與若干DNA密切相關(guān)。使用DNA檢測技術(shù)，即針對上述與藥物反應(yīng)相關(guān)的DNA密碼進行解讀，預(yù)測患者對于不同藥物的不良反應(yīng)程度，對臨床用藥起到科學(xué)、精確的指導(dǎo)作用。醫(yī)生可以根據(jù)DNA檢測的結(jié)果，在開處方時，在藥品選擇、劑量控制及聯(lián)合用藥等方面提出適合每個患者自己的個體化用藥方案；患者也可以此作為自己日常用藥、咨詢藥量時的健康管理助手，最終可以達到提高藥物療效、降低藥物毒副作用的效果，并減少盲目的醫(yī)療費用支出。

本課程以多個臨床代表性不合理用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)為例，講述最新的臨床解決辦法。例如華法林，是目前國內(nèi)外最常用的長效抗凝藥物，但其治療窗口狹窄，不同患者以相同劑量服用后個體療效差異巨大，且易發(fā)生出血或栓塞等不良反應(yīng)。華法林的作用靶點為維生素K環(huán)氧化物還原酶(編碼基因為VKORC1)，主要由肝藥酶CYP2C9代謝。大量研究表明，VKORC1-1639G>A和CYP2C9*2/*3基因多態(tài)性是影響華法林穩(wěn)定劑量的最主要因素。其中，攜帶VKORC1-1639 GA、GG基因型患者的用藥劑量比AA基因型患者增加，攜帶CYP2C9*2、*3基因型患者的用藥劑量比*1/*1基因型患者減少，如*3/*3基因型患者的用藥劑量甚至需要減少78.1%。因此，對于遺傳差異不同的個體，華法林的給藥劑量要因人而異。臨床給藥前，通過檢測CYP2C9*2、CYP2C9*3及VKORC1-1639G>A位點的基因變異情況，計算華法林的用量，可以提高華法林用藥的安全性，降低出血或栓塞等不良反應(yīng)的風(fēng)險[10]。

2.3與生命科學(xué)探索互動

藥物基因組學(xué)是利用已知的基因組學(xué)理論，研究遺傳因素對藥物反應(yīng)的影響，即研究藥物動力學(xué)和藥效學(xué)差異的基因特征，以及基因變異所致的不同個體對藥物的不同反應(yīng)。深入研究遺傳因素與臨床合理用藥之間的重要關(guān)系，確定引起個體對藥物處置和療效差異的遺傳學(xué)特征，將為個體化合理用藥提供強有力的科學(xué)依據(jù)。這就是基因?qū)虻膫€體化用藥，它代表了生命科學(xué)與臨床藥物治療的完美結(jié)合，具有劃時代的意義。

本課程將從個體化用藥的發(fā)展歷程、基本概念入手，詳細介紹個體化用藥相關(guān)的患者基因多態(tài)性、病理組織體細胞突變以及病原微生物耐藥突變等基因標志物，并通過一些典型個體化用藥相關(guān)基因標志物的臨床實踐，闡述臨床個體化藥物治療的重要性和必要性。例如，隨著分子分型技術(shù)逐漸成熟，通過分析乳腺癌患者基因表達譜，可將乳腺癌根據(jù)基因表達特征分為四種亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型和三陰型。針對乳腺癌的不同亞型，治療方法及藥物的施用也有所區(qū)別。Luminal型具有雌激素誘導(dǎo)的增殖效應(yīng)，對內(nèi)分泌治療敏感；HER-2過表達型使用抗HER-2的靶向治療藥物赫賽汀(herceptin)，可顯著改善預(yù)后。因此，對疾病亞型不同的患者進行個體化用藥，既保證了治療的效果，又避免了不必要的醫(yī)療花費。

3實驗課緊密聯(lián)系臨床用藥安全實際案例

課程擬針對市場和臨床中出現(xiàn)的藥害事件，針對性的設(shè)立相關(guān)實驗。既增強學(xué)生學(xué)習(xí)熱情和興趣，又緊密聯(lián)系藥物安全與合理用藥課程。

3.1藥品非法添加檢測

2001年8月初，湖南株洲市一所醫(yī)院有近60位患者出現(xiàn)的病癥相同：頭暈、惡心，同時伴有尿急、尿多等癥狀。經(jīng)檢查，這些患者的腎功能都有不同程度的損傷，嚴重者還有繼發(fā)性肝臟、心臟、大腦、血液系統(tǒng)等多臟器功能損害。其中癥狀最為嚴重的可能成為植物人。罪魁禍首為廣西某公司生產(chǎn)的“梅花K”黃柏膠囊，檢驗后發(fā)現(xiàn)藥里有10-20%含量的四環(huán)素，這是國家藥品標準中沒有的成分。且四環(huán)素已變質(zhì)，其降解產(chǎn)物差向四環(huán)素和脫水差向四環(huán)素的毒性分別是四環(huán)素的70倍和250倍。服用后臨床上表現(xiàn)為多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征，從而引起腎小管性酸中毒，導(dǎo)致乏力、惡心、嘔吐等癥狀。

3.2問題輔料檢測

中央電視臺新聞欄目2006年5月14日報道齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的假藥事件，該公司購入工業(yè)用二甘醇代替醫(yī)用丙二醇作輔料，用于亮菌甲素注射液的生產(chǎn)，導(dǎo)致多名患者腎功能衰竭，造成多名患者死亡。藥用輔料是藥品制劑中除原料藥以外的輔助材料，包括各種賦形劑和附加劑。在藥品制劑中，輔料的用量占大部分，對藥品的安全性和療效有直接影響。品質(zhì)優(yōu)良的輔料既可增強主藥的穩(wěn)定性，延長藥品的有效期，調(diào)控主藥在體內(nèi)外的釋放速度，還可改變藥物在體內(nèi)的吸收，增加其生物利用度等。相反，如果輔料的質(zhì)量不過關(guān)，就會制造出不合格的藥品，甚至導(dǎo)致死亡事故。

3.3添加劑超標檢測

魚腥草注射液于70年代審批生產(chǎn)，國內(nèi)已使用30余年，是臨床常用抗菌藥物，具有不產(chǎn)生耐藥性、價格低廉等優(yōu)點。隨著該藥臨床應(yīng)用范圍的擴大，其不良反應(yīng)相繼發(fā)生，甚至出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。原因是不同企業(yè)生產(chǎn)的魚腥草注射液中增溶劑聚山梨酯80的含量相差8倍，聚山梨酯80的添加存在一定的隨意性。有文獻報道，含聚山梨酯80濃度從0.05-100 mg/ml的魚腥草注射液，給予犬靜脈滴注，不良反應(yīng)的發(fā)生逐級遞增，而不含聚山梨酯80的注射液則無不良反應(yīng)。進一步研究表明：乙二醇、氯乙醇、二甘醇均為聚山梨酯 80 合成中使用的環(huán)氧乙烷的副產(chǎn)物，很可能殘留于最終產(chǎn)品中，而上述雜質(zhì)均具有一定的毒性。環(huán)氧乙烷屬中等毒類，氣體可經(jīng)呼吸道吸收，易透過衣服、手套而被皮膚吸收，環(huán)氧乙烷的毒性可能由于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為甲醛或乙二醇，再氧化為草酸，引起細胞機能障礙，或與三甲胺結(jié)合形成乙酰膽堿，從而干擾神經(jīng)系統(tǒng)功能。因此2010 年版中國藥典在聚山梨酯品種項下新增了過氧化值、二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷等檢測項目。

3.4基因多態(tài)性檢測

氯吡格雷是目前廣泛應(yīng)用于臨床的一種抗血小板藥，已作為心肌梗死、缺血性卒中和周圍血管病的二級預(yù)防用藥，也常用血管支架術(shù)的抗凝藥。由于藥效明確、毒副作用小，很快就獲得市場的好評。然而氯吡格雷的抗血小板聚集效果存在顯著的個體差異。很大一部分患者存在抵抗現(xiàn)象，研究表明基因多態(tài)性是氯吡格雷抵抗的重要原因。2010年3月12日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在氯吡格雷的藥物說明書中增加了應(yīng)對代謝不良者進行基因檢測的“黑框警告”：氯吡格雷代謝不良者，其在體內(nèi)不能有效地轉(zhuǎn)化為發(fā)揮藥物作用的活性形式，藥物療效因而顯著降低，提醒臨床醫(yī)生應(yīng)對編碼細胞色素P450的CYP2C19基因進行檢測，再根據(jù)此項檢查來判斷患者CYP2C19的功能，如屬于氯吡格雷代謝不良者，醫(yī)生應(yīng)考慮增加氯吡格雷的劑量或改用其他抗血小板藥物。例如對野生型CYP2C19的患者來說，服用75 mg的氯吡格雷就可以達到有效的藥物濃度；而對于雜合型的患者來說，服用225 mg的氯吡格雷才可以達到有效的藥物濃度；但對于純突變型的患者來說，即使服用300 mg的氯吡格雷也達不到有效的治療效果。

針對上訴臨床不合理用藥實例，本課題組擬結(jié)合實驗中心已有條件，開展以下實驗項目的設(shè)立研究：①HPLC法檢測黃柏膠囊非法添加的四環(huán)素；②亮菌甲素注射液中輔料丙二醇的鑒別和含量測定；③頂空GC檢測藥品增溶劑聚山梨酯80中的環(huán)氧乙烷與二氧六環(huán)；④焦測序法檢測CYP2C19基因型指導(dǎo)氯吡格雷臨床合理用藥。并根據(jù)研究結(jié)果，從中遴選出1-2項作為《藥物安全與合理用藥》教學(xué)實驗進行推廣實施。

綜上所述，《藥物安全與合理用藥》課程講授合理用藥的基本知識，進一步普及合理用藥的概念。課程與實驗的設(shè)置均緊密聯(lián)系實踐，對用藥安全、藥品質(zhì)量控制和臨床上合理用藥具有促進作用，對現(xiàn)有的藥物分析專業(yè)本科生教學(xué)是一種有益的補充和拓展。

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Interactive Teaching Research on Undergraduate Innovative

Curriculum of Drug Safety and Rational Use

SONG Qinxin1,2，SHEN Yiyun2，LI Jingxuan2，LIU Wenyuan1,2，DI Bin1,2，XU Fengguo1,2

(1KeyLaboratoryofDrugQualityControlandPharmacovigilanceofMinistryofEducation,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009，China；2SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China)

Abstract:Recently,drug adverse reaction events and unreasonable use of drug occur frequently.The article presents the necessity of setting up the undergraduates new curriculum of Drug Safety and Rational Use in pharmacy specialty.The interactive teaching content in theory and experiment teaching are discussed,in order to guarantee drug safety and cultivate professional talents of pharmacy who have the concept of drug quality and safety control.

Key words:Drug safety;Rational drug use;Interactive teaching;Setting up curriculum

基金項目：中國博士后科學(xué)基金資助項目，編號2012M512179；2013T60962；藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點實驗室資助項目，編號MKLDP2013MS01；江蘇省青藍工程資助。

收稿日期:2014-11-26。