金 華,石 云,劉亞男
(1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300193; 2.天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司紅橋分公司,天津 300090 )
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中藥毒性及減毒方法研究概述
金 華1,石 云2,劉亞男1
(1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300193; 2.天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司紅橋分公司,天津 300090 )
毒性是中藥的客觀屬性之一,是由中藥本身的物質(zhì)基礎(chǔ)所決定的。中藥減毒的方法主要有配伍減毒法、炮制減毒法、煎煮減毒法、用量減毒法、服法減毒法等。本文以烏頭、半夏、雷公藤等有毒中藥為例,對(duì)中藥毒性及減毒方法進(jìn)行概述,為后續(xù)研究提供理論依據(jù)。
中藥,毒性,減毒
中藥毒性理論是中藥藥性理論體系的一個(gè)組成部分,也是指導(dǎo)臨床安全用藥的指導(dǎo)性原則。中藥毒性理論與四氣五味、升降浮沉、歸經(jīng)等理論共同形成中藥的藥性理論體系,是臨床用藥的基本依據(jù)[1]。人們對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí)也是一個(gè)逐漸變化、由膚淺到深入、由模糊到清晰的一個(gè)過(guò)程。早在戰(zhàn)國(guó)末期,“毒”字出現(xiàn)以來(lái),中藥的毒性就開(kāi)始被人們所認(rèn)識(shí)。在古代,毒、藥不分,毒泛指各種藥物的總稱,認(rèn)為凡治病之藥皆為毒藥,以“以毒拔毒,以毒攻毒”為用藥理念。隨著對(duì)中藥應(yīng)用和理論的發(fā)展,人們認(rèn)為“毒”即指藥物的偏性或性能,如:《靈樞·論痛》“腸胃之厚薄堅(jiān)脆亦不等,其于毒藥何如?”中的“毒”即是指藥物的偏性。后世醫(yī)家在更進(jìn)一步的實(shí)踐中用“毒”來(lái)描述藥物毒副作用程度的大小,在《中藥大辭典》中更是把毒分為劇毒、大毒、有毒、小毒、微毒五類,對(duì)毒性的認(rèn)識(shí)有了比較精準(zhǔn)的定義。近年來(lái),中藥中毒事件接連不斷,“魚腥草注射劑事件”、“英國(guó)中藥事件”等引起了人們對(duì)中藥毒性的重視,中藥的毒性問(wèn)題成為制約中藥發(fā)揮藥效、中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的突出問(wèn)題??茖W(xué)技術(shù)的進(jìn)步也對(duì)中藥毒性研究提出了更高、更深入的要求,在這樣的時(shí)代背景下,眾多科研工作者從不同角度對(duì)中藥的毒性來(lái)源和機(jī)制進(jìn)行了較為深入的研究,在理論和實(shí)踐中的不斷地創(chuàng)新,切實(shí)可行、多種途徑的中藥減毒方法的提出,極大地豐富了中藥應(yīng)用基礎(chǔ)研究,保障了用藥安全。本文對(duì)近年在中藥毒性研究領(lǐng)域的進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要的回顧和探討。
隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí)已經(jīng)擺脫靠經(jīng)驗(yàn)積累,用不良反應(yīng)反推測(cè)的階段,針對(duì)有毒中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)已經(jīng)有了較為深入的認(rèn)識(shí)。
1.1 中藥毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)及現(xiàn)代毒理學(xué)研究
1.1.1 關(guān)于中藥毒性的物質(zhì)基礎(chǔ) 相關(guān)研究報(bào)道較多,主要的有毒化學(xué)成分集中在生物堿類、皂苷類、萜類、重金屬類、毒蛋白類等。
①生物堿類成分:此類成分一般分布較為廣泛,并且具有十分顯著的生物活性,藥物活性成分之外常常伴隨有較強(qiáng)毒性的成分,由于生物堿類分布的廣泛性,目前對(duì)此類成分的毒理研究較多[2-4,6,7]。例如川烏、草烏、附子、雪上一支蒿等藥材中所含的烏頭堿毒性很強(qiáng),內(nèi)服0.2 mg即可中毒,3~4 mg即可致死。研究表明,其中毒機(jī)制是神經(jīng)系統(tǒng)損害,先興奮后麻痹各種神經(jīng)末梢,刺激迷走神經(jīng)中樞,甚至麻痹血管運(yùn)動(dòng)中樞、呼吸中樞而致死[8]。②皂苷類成分:皂苷類成分因其結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn),往往具有較強(qiáng)溶血作用,不可用作注射劑,除此之外,洋地黃、香加皮中的強(qiáng)心苷類成分也有較強(qiáng)的毒性。柴胡皂苷的肝臟毒性正在受到重視。孫蓉等[9,10]考查了柴胡皂苷的肝毒性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期給柴胡皂苷可致大鼠明顯的肝毒性損傷,既可致肝功指標(biāo)的改變,又可致肝細(xì)胞器質(zhì)性病變,并指出其導(dǎo)致大鼠肝毒性損傷途徑與氧化損傷機(jī)制密切相關(guān)。③重金屬類:分為含汞類中藥(朱砂、輕粉、升藥),含砷類中藥(砒石、毒砂、雄黃),含鉛類中藥(鉛丹、鉛粉、鉛霜、黑錫丹)。汞化合物對(duì)人體具有強(qiáng)烈的刺激性和腐蝕性作用,并能抑制多種酶的活性,引起中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)功能紊亂。砷作用于肌體酶系統(tǒng),抑制酶蛋白的巰基使其失去活性,阻礙細(xì)胞氧化和呼吸,損害神經(jīng)細(xì)胞,使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生各種病變;砷可由呼吸、消化道進(jìn)入體內(nèi),急性中毒者有口腔、胃腸道黏膜水腫、出血、壞死等;砷化物主要經(jīng)腎臟排泄,無(wú)機(jī)砷在排出前于體內(nèi)呈甲基化,可加重腎損害。鉛是多親和性毒物,作用于全身各個(gè)系統(tǒng),主要損害神經(jīng)、造血、消化和心血管系統(tǒng)及肝腎功能損害。④含毒蛋白的中藥:其毒理作用主要是對(duì)胃腸道有強(qiáng)烈的刺激和腐蝕作用,能引起廣泛出血,表現(xiàn)為劇烈嘔吐、嘔血、血尿甚至驚厥、死亡,如相思豆、蒼耳子、蓖麻子等含有毒蛋白,可抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白等生物分子的合成引起中毒。
1.1.2其他因素導(dǎo)致的毒性 由于中藥所含化學(xué)物質(zhì)的復(fù)雜性和多樣性,其中的毒性成分也具有很強(qiáng)的復(fù)雜性和多樣性,例如有研究認(rèn)為,半夏中具有特殊晶型的草酸鈣針晶成分是導(dǎo)致半夏刺激性毒性的主要原因[11-13],但是目前對(duì)其肝臟毒性和生殖毒性的物質(zhì)并不明晰。此外,對(duì)其毒性成分研究的同時(shí),也要考慮中藥整體成分的作用,比如人參皂苷B、C有溶血作用,但人參皂苷A有抗溶血作用,所以人參整體并不顯示溶血作用。植物的初生代謝產(chǎn)物,植物組織的成分,如糖類、維生素C、某些蛋白質(zhì)、膠質(zhì)等,可能具有不同程度地緩解毒性的作用。
1.2 其他因素的影響 除去中藥自身所含有毒化學(xué)物質(zhì)的影響之外,人為因素的影響也不可忽視:中藥材品種產(chǎn)地混亂,不同地區(qū)的藥材使用混亂,炮制不當(dāng)或未經(jīng)炮制,科研科普工作滯后,知識(shí)匱乏,盲目使用所謂的“偏方”而沒(méi)有正規(guī)的科學(xué)依據(jù),劑量療程不準(zhǔn)確;方劑配伍不當(dāng)?shù)仍騕14]。雷公藤用藥劑量和用藥的時(shí)間不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致毒副作用加劇,單用比配伍用藥的毒副作用大,劑型和炮制方法不當(dāng)會(huì)造成相應(yīng)的毒副作用加重,主要的中毒表現(xiàn)有消化系統(tǒng)的惡心嘔吐腹瀉,對(duì)造血肝細(xì)胞有較強(qiáng)的毒副作用,影響男性精子的活力,心律失常,頭昏乏力,皮膚潰瘍等[15]。
在對(duì)中藥毒性認(rèn)識(shí)日趨明確的基礎(chǔ)上,對(duì)中藥“減毒增效”的研究也逐步發(fā)展,日趨完善。中藥減毒的傳統(tǒng)方法主要有配伍減毒法、炮制減毒法、煎煮減毒法、用量減毒法及服法減毒法等[16],與現(xiàn)代科技相結(jié)合又產(chǎn)生了發(fā)酵[17]、雙向發(fā)酵[18]、半夏的乙醇浸制、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[19]等新的途徑。不同的減毒增效方法都是在不影響藥效的前提下,將有毒中藥的毒副作用減小或消除,以保證藥物的有效性和安全性。
2.1 炮制減毒法 炮制減毒是古已有之且行之有效的中藥減毒方法,是實(shí)際生產(chǎn)和使用中最為廣泛的途徑之一,在有毒中藥進(jìn)入臨床以前進(jìn)行炮制,可以降低中藥毒性成分的含量、破壞或改變有毒中藥成分的化學(xué)結(jié)構(gòu),保證用藥安全。中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)研究使得炮制減毒的方法得到了理論支持和更廣泛的發(fā)展。
《中國(guó)藥典》規(guī)定[20],烏頭長(zhǎng)時(shí)間煎煮,以切開(kāi)內(nèi)無(wú)白心、口嘗微有麻舌感為標(biāo)準(zhǔn),也即是最有效的炮制減毒法。主要原理[21]是雙酯型生物堿受熱后,C8位上的乙?;虲14位上的苯甲?;群笏庾罱K生成毒性較小的苯甲酰單酯型烏頭堿和烏頭原堿;烏頭微波炮制能明顯降低雙酯型生物堿的含量,最大限度保留生物堿;高壓蒸制時(shí)間越長(zhǎng)雙酯型生物堿含量越低。劉奇鐸等[22]對(duì)雷公藤的炮制方法做了研究,表明去皮心LD50比全根和根皮的要高出很多;水煮炮制可以明顯降低根皮的毒性,水煮時(shí)間越長(zhǎng),毒性相對(duì)越小。劉錫鈞等[23]發(fā)現(xiàn)雷公藤醇提取物會(huì)明顯降低血紅蛋白值的下降,而經(jīng)羊血炮制后在安全范圍內(nèi)不影響正常藥效,但其毒性較原生藥顯著減小。
2.2 配伍減毒法 自古以來(lái)中藥大都以復(fù)方的形式運(yùn)用,有毒藥物通過(guò)與其他藥物配伍運(yùn)用,可以緩和藥物的偏性,降低其毒性。其主要方法之一,是運(yùn)用藥物的“七情”中的“相畏”、“相殺”配伍,即運(yùn)用一種藥物以減輕或消除另一種藥物的毒性或副作用,或者相反相成。
已有實(shí)驗(yàn)表明[24],附子配伍甘草,附子配伍干姜,附子配伍大黃,附子配伍人參,川烏配伍白芍的減毒增效的結(jié)果是顯而易見(jiàn)的,且部分作用機(jī)制已明;臨床上還有許多中藥與川烏、附子配伍后可達(dá)到減毒的作用。雷公藤配伍香砂六君子湯、藿香正氣散等,可降低其對(duì)消化道的毒性[25];胡祖光等[26]用何首烏、蛇床子、甘草3味組成中藥復(fù)方,其水提劑1和2 g/kg有對(duì)抗雷公藤醋酸乙酯提取物所致大鼠肝丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、睪丸丙二醛的升高及肝糖元、血糖的降低;楊靜嫻等[27]用“五子四物瓜石湯”對(duì)抗雷公藤多苷對(duì)生殖系統(tǒng)的作用。
2.3 其他方法 隨著科技的不斷創(chuàng)新,中藥減毒方法也越來(lái)越豐富。微生物發(fā)酵在有毒中藥中有所凸顯,在降低藥物毒副作用中表現(xiàn)出了較強(qiáng)的生命力。王身艷等[28]發(fā)現(xiàn),藥用真菌雙向固體發(fā)酵的草烏對(duì)抑制化學(xué)刺激所致的小鼠疼痛反應(yīng)有顯著性的差異,是解毒的一種全新嘗試。張普照等[29]通過(guò)對(duì)藥用真菌G發(fā)酵后的雷公藤藥性菌質(zhì)的研究,檢測(cè)其發(fā)酵過(guò)程中動(dòng)態(tài)成分的變化,得出雷公藤經(jīng)藥用真菌發(fā)酵后,改變了原藥材的化學(xué)成分組成,藥性菌質(zhì)仍具有免疫抑制活性,但比原藥材急性毒性低,該方法在雷公藤減毒中起了很大的作用。而半夏適宜用乙醇浸制,醇制后祛痰作用顯著,也仍具有抗炎作用,采用長(zhǎng)時(shí)間加熱方法醇制可以降低半夏中的毒性成分“毒針晶”的刺激性。此外還有對(duì)劑量的控制,合理用藥等都可以不同程度地給中藥減毒。
經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)學(xué)者多年的努力,對(duì)中藥配伍減毒的研究取得了一些階段性進(jìn)展,但是仍然存在諸多有待解決的問(wèn)題。本文從中藥毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)、影響因素、減毒方法等方面做了簡(jiǎn)要論述。目前炮制減毒法和配伍減毒法仍然是中藥減毒實(shí)踐中應(yīng)用最為有效和廣泛的方法,具有較強(qiáng)的普適性。然而由于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜性,藥物來(lái)源的復(fù)雜性,以及藥用部位的差異,需要結(jié)合多種技術(shù),以多學(xué)科交叉參與的方式,進(jìn)行更深入全面的研究,不斷涌現(xiàn)的類似發(fā)酵、醇制等新興減毒方法,便是較為成功的范例。對(duì)中藥減毒方法的研究,應(yīng)該以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo),結(jié)合體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn),引入毒代動(dòng)力學(xué)、血清藥物化學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、微生物學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科、多途徑、多手段,以期取得突破性進(jìn)展,為臨床合理用藥提供理論和實(shí)踐依據(jù)。
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