孔令平，周 旋 綜述，張 侖 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院頭頸外科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060）

長鏈非編碼 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新型的轉(zhuǎn)錄物，其不編碼蛋白質(zhì)且轉(zhuǎn)錄本長度超過200 nt。研究表明lncRNA廣泛參與機(jī)體的生理和病理過程，從轉(zhuǎn)錄到mRNA剪切、RNA衰亡直至翻譯，幾乎每一步基因活動都受到lncRNA的影響[1]。肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）是最早發(fā)現(xiàn)的長鏈非編碼RNA之一，因最初發(fā)現(xiàn)于人類非小細(xì)胞肺癌而得名，又稱為NEAT2 （nuclear-enriched abundant transcript 2）[2]。MALAT1在序列上存在著進(jìn)化保守性，種屬間具有高度同源序列，意味著其在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中有著重要作用。

1 MALAT1的概述

1.1 MALAT1的結(jié)構(gòu)特性 MALAT-1定位于人染色體11q13，轉(zhuǎn)錄本序列長約8 kb，屬于基因間轉(zhuǎn)錄本，在哺乳動物進(jìn)化中高度保守。生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在人和鼠之間MALAT1的高度同源序列位于MALAT1 的 3′端[3]。當(dāng) MALAT1 的 3′端 6 918 nt～8 441 nt片段發(fā)生突變時，MALAT1就會喪失促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲轉(zhuǎn)移的能力[3]。MALAT1的表達(dá)水平高于許多蛋白質(zhì)編碼基因，包括β-actin和GAPDH[4]。這是由于MALAT1 3′末端高度保守的腺苷酸聚集區(qū)域和2個尿嘧啶聚集片段形成三股螺旋結(jié)構(gòu)，可降低3′末端3′→5′方向的外切酶活性,當(dāng)MALAT1 3′末端放在ORF的下游，轉(zhuǎn)錄物就會在體內(nèi)有效翻譯[5]。另外，MALAT1的3′末端可被 RNase P以及RNaseZ裂解產(chǎn)生一種tRNA樣高度保守的ncRNA，即mascRNA（MALAT1-associated small cytoplasmic RNA），被輸送到細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮其生物學(xué)作用[5]。

1.2 MALAT1的作用機(jī)制 有研究認(rèn)為MALAT1通過調(diào)節(jié)絲氨酸／精氨酸（SR家族）剪接因子的磷酸化水平來調(diào)節(jié)前體RNA的剪接[6-9]。Tripathi等[9]認(rèn)為SR蛋白在核散斑和轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)的循環(huán)過程中，MALAT1通過影響前體mRNA剪接因子的募集從而影響轉(zhuǎn)錄后修飾。多個研究認(rèn)為SC35區(qū)域作為前體mRNA的代謝及輸出位點(diǎn)，或是儲存剪接因子的位點(diǎn)[10]，與前體mRNA的剪接有著密切聯(lián)系。NEAT2（MALAT1）是SC35區(qū)域的一個組成成分[8]，MALAT1通過SC35區(qū)域作用而影響前體mRNA的剪接[7]。近來研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1還可能使 PRC1（polycomb repressive complex 1）復(fù)合物的亞基Pc2（polycomb 2）即 CBX4（chromobox homolog 4）脫甲基化，使得控制細(xì)胞增長的基因重新定位，分別沉默或者激活某些基因的表達(dá)，從而影響細(xì)胞的生長活動[11]。

2 MALAT1與腫瘤的發(fā)生

盡管MALAT1發(fā)現(xiàn)于非小細(xì)胞肺癌，但是研究發(fā)現(xiàn)許多腫瘤組織中MALAT1呈現(xiàn)高表達(dá)，如肺癌、乳腺癌[12]、膀胱癌[13]、膽囊癌[14]、宮頸癌[15]、結(jié)直腸癌[16]、肝癌[17]。現(xiàn)已有以下研究表明它與多種腫瘤的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。

2.1 MALAT1調(diào)控細(xì)胞周期 細(xì)胞周期的調(diào)控與腫瘤的發(fā)生有密切聯(lián)系，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控，導(dǎo)致G1/S期和M期的細(xì)胞數(shù)增多，復(fù)制能力增強(qiáng)，細(xì)胞異常增殖是腫瘤細(xì)胞重要的生物學(xué)特點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示MALAT1可控制細(xì)胞周期進(jìn)程。降低MALAT1的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的相關(guān)蛋白表達(dá)水平隨之發(fā)生變化，則停留在G0/G1期的細(xì)胞數(shù)增多，且復(fù)制能力（S期）降低[18]。MALAT1影響細(xì)胞周期的機(jī)制尚不十分明確，目前認(rèn)為MALAT1通過調(diào)節(jié)以下3種相關(guān)物質(zhì)來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期：（1）MALAT1的表達(dá)水平特異性地影響B(tài)-MYB的表達(dá)，它通過控制B-MYB（Mybl2）轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)調(diào)節(jié)有絲分裂，從而控制細(xì)胞周期[18]。（2）在MALAT1缺乏的人類細(xì)胞中，P53可削弱E2F1活動和細(xì)胞增殖，從而阻礙細(xì)胞周期活動[18]。（3）在細(xì)胞間期，MALAT1與不均一核糖核蛋白（hnRNP）在核內(nèi)相互作用，當(dāng)進(jìn)入G2/M期時，MALAT1促使hnRNPc從核內(nèi)進(jìn)入胞質(zhì)，促進(jìn)IRES依賴性翻譯，增加有絲分裂中CDK11/PITSLREP58 蛋白水平[19]。

2.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡 正常細(xì)胞中，細(xì)胞的增殖與凋亡處于平衡狀態(tài)，若細(xì)胞凋亡受到抑制，就會導(dǎo)致平衡破壞，導(dǎo)致細(xì)胞不斷增殖，這是腫瘤形成的一個重要基礎(chǔ)。研究表明降低MALAT1的表達(dá)可導(dǎo)致誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因Caspase-3和Caspase-8活化；在MALAT1表達(dá)水平較低的Caski細(xì)胞中，阻礙凋亡的基因Bcl-2、BCl-xl表達(dá)水平也較低[15]。因此，MALAT1能夠抑制細(xì)胞凋亡。然而其具體機(jī)制尚不十分清楚，仍有待于進(jìn)一步研究。

3 MALAT1與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EM T）

對70例MALAT1高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌患者和70例低表達(dá)患者進(jìn)行研究，高表達(dá)組的轉(zhuǎn)移概率明顯高于低表達(dá)組[20]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，在體內(nèi)瘤結(jié)節(jié)的形成需要MALAT1，并且其在轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用[21]。MALAT1表達(dá)水平低的細(xì)胞系轉(zhuǎn)移數(shù)量則低[21]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其與腫瘤轉(zhuǎn)移的聯(lián)系是有組織學(xué)亞型特異性的。例如，轉(zhuǎn)移性腺癌細(xì)胞的MALAT1表達(dá)水平比非轉(zhuǎn)移腺癌高數(shù)倍；而在鱗狀細(xì)胞癌不論有無轉(zhuǎn)移，MALAT1的表達(dá)水平無顯著差異[21]。Matrigel侵襲實(shí)驗(yàn)表明，降低BeWo、JAR and JEG-3細(xì)胞系的MALAT1表達(dá)水平，癌細(xì)胞的侵襲能力明顯降低[22]。有研究認(rèn)為MALAT1的3′末端區(qū)域片段6 918 nt～8 441 nt在人類癌癥遷移和侵襲中發(fā)揮著重要作用[22]。也有研究認(rèn)為MALAT1通過影響基因的表達(dá)從而影響癌癥的侵襲、轉(zhuǎn)移、EMT[23]。例如，在膽囊癌中，MALAT1通過激活ERK/MAPK信號通路促進(jìn)腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移，體內(nèi)外研究均證實(shí)敲低MALAT1的表達(dá)則可抑制MAPK激活酶從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生[14]；在膀胱癌中，敲低MALAT1的表達(dá)可降低ZEB1、ZEB2、Slug等EMT相關(guān)基因的表達(dá)水平，并且進(jìn)一步證明MALAT1通過激活Wnt通路促進(jìn)EMT的發(fā)生[24]；另外TGF-β可刺激MALAT1的表達(dá)從而促進(jìn)通過誘導(dǎo)EMT促進(jìn)腫瘤遷移，MALAT1促進(jìn)轉(zhuǎn)移與PRC2復(fù)合物的亞基suz12有關(guān)系，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究證明敲MALAT1或suz12的表達(dá)均可抑制TGF-β誘導(dǎo)EMT的發(fā)生[25]；在成神經(jīng)細(xì)胞瘤中，MALAT1可被JMJD1A誘導(dǎo)表達(dá)增加，從而促進(jìn)腫瘤遷移和侵襲[26]。

4 MALAT1與腫瘤的預(yù)后診斷

由于LncRNA可作為抑癌或者促癌基因，它們很可能成為腫瘤的診斷標(biāo)志物。目前已有大量研究表明MALAT1可作為多種腫瘤的預(yù)后因子，例如肺癌[27]、乳腺癌[28]、多發(fā)性骨髓瘤[29]、結(jié)腸癌[16]、胰腺癌[30]等。通過對肺癌組織的原位雜交實(shí)驗(yàn)證明肺鱗狀細(xì)胞癌的不良預(yù)后與MALAT1高表達(dá)有密切聯(lián)系[31]。有研究發(fā)現(xiàn)MALAT1高表達(dá)的結(jié)腸癌患者的術(shù)后無病生存率及總生存率均低于MALAT1低表達(dá)的患者[16]。在胰腺癌中亦有發(fā)現(xiàn)MALAT1高表達(dá)的患者預(yù)后明顯比MALAT1低表達(dá)的患者差[30]。另外，肝移植術(shù)后患者M(jìn)ALAT1的高表達(dá)極有可能發(fā)生肝細(xì)胞性癌復(fù)發(fā)[17]。隨著對MALAT1越來越深入的研究，MALAT1有可能成為判定腫瘤預(yù)后的指標(biāo)，甚至可能成為診斷腫瘤的重要生物學(xué)標(biāo)志物。

5 MALAT1與腫瘤的治療

眾多的研究表明，MALAT1有力地促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，并且嚴(yán)重影響腫瘤的預(yù)后，因此，亦有不少研究把MALAT1作為新的治療靶點(diǎn)，從而攻克腫瘤治療的難題。無論是體外的細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)還是體內(nèi)的裸鼠模型實(shí)驗(yàn)均有研究表明用反義寡核苷酸敲低MALAT1的表達(dá)可以使細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力，并且可以抑制裸鼠腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，延長裸鼠生存時間[14-15,32]。近年的研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以通過降低MALAT1的表達(dá)抑制Wnt/β-catenin信號通路抑制結(jié)腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[33]；在乳腺癌中，17β-雌二醇可以降低MALAT1的表達(dá)水平從而抑制其增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移[28]。這些研究發(fā)現(xiàn)均為腫瘤的防治和治療提供了至關(guān)重要的科學(xué)依據(jù)，但是目前研究尚不成熟，以MALAT1作為腫瘤治療靶點(diǎn)還需進(jìn)一步的研究。

綜上所述，MALAT1在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。它作為多種腫瘤的不良預(yù)后因子，在腫瘤中的作用越來越受到重視，但其生物學(xué)機(jī)制研究尚處于初步階段。目前對MALAT1的研究主要是通過腫瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)，在細(xì)胞水平檢測MALAT1對各種癌細(xì)胞生物學(xué)表型的影響并探索其調(diào)控機(jī)制。同時，也有實(shí)驗(yàn)室建立了MALAT1基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)MALAT1還可作為順式作用元件，參與鄰近基因的順式調(diào)節(jié)[4]，但其在腫瘤中的生物功能是如何實(shí)現(xiàn)的，其作用途徑、作用靶點(diǎn)、調(diào)節(jié)機(jī)制及與其他基因如何關(guān)聯(lián)等方面尚不十分明確。為探索MALAT1的調(diào)控機(jī)制，尋找腫瘤治療的新靶點(diǎn)，仍需對MALAT1在腫瘤發(fā)展中的機(jī)制進(jìn)行深入研究，為以后研發(fā)新的腫瘤治療藥提供科學(xué)依據(jù)。

[1]WapinskiO,Chang H Y.Long noncoding RNAsand human disease[J].TrendsCell Biol,2011,21(6):354

[2]Gutschner T,H覿mmerle M,Eissmann M,etal.The noncoding RNA MALAT1 is a critical regulator of themetastasis phenotype of lung cancer cells[J].Cancer Res,2013,73(3):1180

[3]Xu C,Yang M,Tian J,etal.MALAT-1:a long non-coding RNA and its important 3'end functional motif in colorectal cancer metastasis[J].Int JOncol,2011,39(1):169

[4]Zhang B,Arun G,Mao Y S,etal.The lncRNAmalat1 isdispensable formouse development but its transcription plays a cis-regulatory role in theadult[J].CellRep,2012,2(1):111

[5]Wilusz JE,JnbaptisteCK,Lu LY,etal.A triplehelix stabilizes the 3'ends of long noncoding RNAs that lack poly(A)tails[J].Genes Dev,2012,26(21):2392

[6]Tollervey JR,Curk T,Rogelj B,etal.Characterizing the RNA targets and position-dependent splicing regulation by TDP-43[J].NatNeurosci,2011,14(4):452

[7]Polymenidou M,Lagier-Tourenne C,Hutt K R,etal.Long premRNA depletion and RNA missplicing contribute to neuronal vulnerability from lossof TDP-43[J].NatNeurosci,2011,14(4):459

[8]Schor IE,Llères D,Risso G J,etal.Perturbation of chromatin structure globally affects localization and recruitment of splicing factors[J].PLoSOne,2012,7(11):e48084

[9]Tripathi V,Ellis JD,Shen Z,etal.The nuclear-retained noncoding RNA MALAT1 regulates alternative splicing by modulating SR splicing factorphosphorylation[J].MolCell,2010,39(6):925

[10]Lamond A I,Spector D L.Nuclear speckles:A model for nuclear organelles[J].NatRev MolCell Biol,2003,4(8):605

[11]Yang L,Lin C,Liu W,etal.ncRNA-and Pc2 methylationdependent gene relocation between nuclear structures mediates geneactivation programs[J].Cell,2011,147(4):773

[12]Ellis M J,Ding L,Shen D,etal.Whole-genome analysis informs breast cancer response to aromatase inhibition[J].Nature,2012,486(743):353

[13]Han Y,Liu Y,Nie L,etal.Inducing cell proliferation inhibition,apoptosis,and motility reduction by silencing long noncoding ribonucleic acid metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript1 in urothelial carcinoma of the bladder[J].Urology,2013,81(1):209

[14]Wu X S,Wang X A,Wu W G,etal.MALAT1 promotes the proliferation andmetastasisofgallbladder cancer cellsby activating the ERK/MAPK pathway[J].Cancer Biol Ther,2014,15(6):806

[15]Guo F,Li Y,Liu Y,etal.Inhibition ofmetastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 in CaSki human cervical cancer cells suppresses cellproliferation and invasion[J].Acta Biochim Biophys Sin(Shanghai),2010,42(3):224

[16]Zheng H T,Shi D B,Wang YW,etal.High expression of lncRNA MALAT1 suggests a biomarker of poor prognosis in colorectal cancer[J].Int JClin Exp Pathol,2014,7(6):3174

[17]LaiM C,Yang Z,Zhou L,etal.Long non-coding RNAMALAT-1 overexpression predicts tumor recurrence of hepatocellular carcinomaafter liver transplantation[J].Med Oncol,2012,29(3):1810

[18]Tripathi V,Shen Z,Chakraborty A,etal.Long noncoding RNA MALAT1 controls cell cycle progression by regulating the expression ofoncogenic transcription factor B-MYB[J].PLoSGenet,2013,9(3):e1003368

[19]Yang F,Yi F,Han X,etal.MALAT-1 interactswith hnRNPC in cellcycle regulation[J].FEBSLett,2013,587(19):3175

[20]Ji P,Diederichs S,WangW B,etal.MALAT-1,a novel noncoding RNA,and thymosin beta4 predictmetastasisand survival in earlystagenon-smallcell lung cancer[J].Oncogene,2003,22(39):8031

[21]Gutschner T,H覿mmerle M,Eissmann M,etal.The noncoding RNA MALAT1 is a critical regulator of themetastasis phenotype of lung cancer cells[J].Cancer Res,2013,73(3):1180

[22]Xu C,Yang M,Tian J,etal.MALAT-1:a long non-coding RNA and its important 3'end functional motif in colorectal cancer metastasis[J].Int JOncol,2011,39(1):169

[23]Lin R,Maeda S,Liu C,etal.A largenoncoding RNA isamarker for murine hepatocellular carcinomas and a spectrum of human carcinomas[J].Oncogene,2007,26(6):851

[24]Ying L,Chen Q,Wang Y,etal.Upregulated MALAT-1 contributes to bladder cancer cell migration by inducing epithelial-tomesenchymal transition[J].MolBiosyst,2012,8(9):2289

[25]Fan Y,Shen B,Tan M Y,etal.TGF-beta-induced upregulation of malat1 promotes bladder cancer metastasis by associating with suz12[J].Clin Cancer Res,2014,20(6):1531

[26]Tee A E,Ling D,Nelson C,etal.The histone demethylase JMJD1A induces cellmigration and invasion by up-regulating the expression of the longnoncoding RNAMALAT1[J].Oncotarget,2014,5(7):1793[27]Weber DG,Johnen G,CasjensS,etal.Evaluation of longnoncoding RNA MALAT1 as a candidate blood-based biomarker for the diagnosis of non-small cell lung cancer[J].BMCRes Notes,2013:518

[28]Zhao Z Y,Chen C J,Liu Y,etal.17 beta-Estradiol treatment inhibits breast cell proliferation,migration and invasion by decreasing MALAT-1 RNA level[J].Biochem Biophys Res Commun,2014,445(2):388

[29]Cho SF,Chang Y C,Chang C S,etal.MALAT1 long non-coding RNA is overexpressed in multiple myeloma and may serve as a marker topredictdiseaseprogression[J].BMCCancer,2014,14:809

[30]Liu J H,Chen G,Dang Y W,etal.Expression and prognostic significance of lncRNA MALAT1 in pancreatic cancer tissues[J].Asian Pac JCancerPrev,2014,15(7):2971

[31]Schmidt LH,Spieker T,Koschmieder S,etal.The long noncoding MALAT-1 RNA indicates a poor prognosis in non-small cell lung cancer and inducesmigration and tumorgrowth[J].JThorac Oncol,2011,6(12):1984

[32]Ren S,Liu Y,XuW,etal.Longnoncoding RNAMALAT-1 isanew potential therapeutic target for castration resistant prostate cancer[J].JUrol,2013,190(6):2278

[33]Ji Q,Liu X,Fu X L,etal.Resveratrol inhibits invasion and metastasis of colorectal cancer cells via MALAT1 mediated Wnt/beta-catenin signalpathway[J].PLoSOne,2013,8(11):e78700