史凌燕

北京市西城區(qū)金融街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心內(nèi)科,北京 100033

氧化應(yīng)激水平與肥胖和2型糖尿病的關(guān)系

史凌燕

北京市西城區(qū)金融街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心內(nèi)科,北京 100033

該文采取回顧性分析法,總結(jié)氧化應(yīng)激水平與2型糖尿病的關(guān)系、肥胖與2型糖尿病的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)肥胖產(chǎn)生大量游離脂肪酸,對胰島β細胞產(chǎn)生毒性作用；持續(xù)性高糖高脂引發(fā)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增強,介導(dǎo)胰島β細胞凋亡數(shù)量增加。氧化應(yīng)激反應(yīng)和肥胖都會產(chǎn)生胰島素抵抗作用,是2型糖尿病發(fā)病的重要原因。因此,需要嚴格控制體內(nèi)游離脂肪酸水平和血糖水平,調(diào)節(jié)食物攝入和消耗達到生理平衡,降低氧化應(yīng)激水平,減少體內(nèi)胰島β細胞損傷和凋亡,避免出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象,有利于控制和預(yù)防2型糖尿病。

氧化應(yīng)激水平；肥胖；2型糖尿病

糖尿病已經(jīng)成為全球公共健康首要關(guān)注問題,據(jù)研究估計全球約有1億人患有糖尿病,我國糖尿病患者約2 500萬人,其中2型糖尿病高發(fā)占我國糖尿病患者90%左右[1]。2型糖尿病發(fā)病原因被認為是人體遺傳因素和環(huán)境誘導(dǎo)的綜合結(jié)果,導(dǎo)致體內(nèi)胰島素分泌減少和(或)胰島素抵抗[2]。隨著人們生活水平的不斷提高,物質(zhì)生活得到很大滿足,肥胖人數(shù)逐年增加且上升趨勢明顯。肥胖與2型糖尿病發(fā)病有關(guān)。2型糖尿病患者體內(nèi)碳水化合物以及脂肪代謝紊亂,體內(nèi)脂肪的大量堆積,血糖水平保持高水平,使得線粒體能量裝換過程加速。線粒體是活性氧族產(chǎn)生和作用部位,氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生自由基,對胰島β造成損傷[3]。該文研究氧化應(yīng)激水平和肥胖與2型糖尿病的關(guān)系,現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)如下。

1 氧化應(yīng)激

1.1 氧化應(yīng)激的定義

氧化應(yīng)激是指當活性氧族產(chǎn)生過剩和(或)出現(xiàn)代謝障礙,超出內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)消除活性氧族的能力時,多余的活性氧族參與產(chǎn)生氧化生物大分子的過程當中,導(dǎo)致細胞脂質(zhì)過氧化且損傷細胞內(nèi)線粒體和溶酶體[4]。

氧化應(yīng)激包括內(nèi)源性和外源性兩種,均可導(dǎo)致細胞損傷?；钚匝踝灏ɑ钚匝踝杂苫约凹毎麅?nèi)外能夠產(chǎn)生自由基的各種物質(zhì)。

1.2 氧化應(yīng)激與2型糖尿病的關(guān)系

1.2.1 氧化應(yīng)激導(dǎo)致胰島β細胞損傷和胰島素分泌減少 胰島β細胞是一種極易受體內(nèi)氧化反應(yīng)損傷和凋亡的細胞。有研究結(jié)果顯示,細胞內(nèi)線粒體產(chǎn)生氧化應(yīng)激毒素可以直接損傷胰島β細胞。胰島β細胞對活性氧以及活性氮敏感性高,且抗氧化物和超氧化物歧化酶水平較低,是的胰島β細胞容易受到損傷[5]。

活性氧族損傷胰島β細胞通過以下四個方面[6]：(1)體內(nèi)過量自由基使胰島β細胞膜脂質(zhì)氧化,使細胞膜流動性和液態(tài)型降低,抑制細胞膜上鈉鉀離子泵活性,增加膜的通透性,細胞外鈣離子大量涌入,鈉鈣交換量增多。細胞內(nèi)鈣離子增加激活線粒體和細胞膜產(chǎn)生炎性介質(zhì),加劇胰島β細胞損傷,使胰島素分泌減少。(2)活性氧族影響胰腺十二指腸同源異型盒基因的表達以及該基因活性。(3)胰島β細胞在體內(nèi)持續(xù)性高糖、高脂水平下發(fā)生凋亡加速,減少胰島內(nèi)胰島β細胞團塊。(4)活性氧族會減少體內(nèi)胰島β細胞跨膜巰基數(shù)量,且氧化胰島β細胞跨膜巰基,使其失活,損壞胰島β細胞膜結(jié)構(gòu)和分泌胰島素功能。

1.2.2 氧化應(yīng)激導(dǎo)致胰島素抵抗 胰島素抵抗是指正常劑量胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)作用低于正常生物學(xué)作用,是機體對胰島素反應(yīng)靈敏度減低。胰島素抵抗主要表現(xiàn)為胰島素敏感組織攝取體內(nèi)游離葡萄糖量下降且抑制肝糖原分解輸出的能力不足。體內(nèi)存在胰島素抵抗時,氧化應(yīng)激水平明顯提高[7]。

氧化應(yīng)激可以激活體內(nèi)炎性物質(zhì)通路和c-Jun氨基末端激酶通路,干擾胰島素和其受體的結(jié)合以及信號傳導(dǎo),降低胰島素生活活性和生理作用,最終發(fā)生胰島素抵抗[8]。炎性信號傳導(dǎo)通路是氧化應(yīng)激和高糖的細胞內(nèi)靶點。氧化應(yīng)激激活炎性信號,調(diào)節(jié)炎性因子以及合成炎癥有關(guān)物質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄且蛋白質(zhì)合成。c-Jun氨基末端激酶通路可以被氧化應(yīng)激激活,阻止酪氨酸磷酸化的正常進行,從而發(fā)生胰島素抵抗。氧化應(yīng)激激活蛋白激酶等其他反應(yīng)產(chǎn)生胰島素抵抗。

2 肥胖

2.1 肥胖與2型糖尿病關(guān)系

肥胖與2型糖尿病是兩種獨立的疾病。肥胖者不一定出現(xiàn)2型糖尿病,2型糖尿病患者不一定肥胖。但是越來越多的研究結(jié)果顯示,肥胖是2型糖尿病發(fā)病的獨立危險因素,2型糖尿病發(fā)病率與肥胖呈正相關(guān)關(guān)系。即肥胖程度越嚴重:2型糖尿病發(fā)病幾率越大。中度肥胖者發(fā)生2型糖尿病比例是同齡正常體重者的4倍,2型糖尿病患者中90%以上伴有肥胖[9]。

2.2 肥胖產(chǎn)生胰島素抵抗

正常體重的維持是在于食物的攝入與消耗達到動態(tài)平衡,長期保持一種攝入量大于消耗量使多余能量形成脂肪貯存于體內(nèi),導(dǎo)致肥胖。由于攝入量過多引發(fā)的肥胖,其體內(nèi)脂肪組織存儲能量達到一定限度后不能再進行存儲,機體會將脂肪分解為脂肪酸釋放入血,血中游離脂肪酸增多,隨血液轉(zhuǎn)運至其他器官。

當大量游離脂肪酸轉(zhuǎn)運入肝臟,肝臟內(nèi)甘油三酯不斷積聚,使得肝臟葡萄糖大量輸出、肝臟胰島素攝取減少,出現(xiàn)肝臟胰島素抵抗。血液循環(huán)中的游離脂肪酸和甘油三酯水平上升,使肌肉內(nèi)甘油三酯沉積,阻斷胰島素信號傳導(dǎo)。大量游離脂肪酸沉積在胰腺,會誘導(dǎo)胰島素原合成受阻、胰島素釋放量減少以及胰島β細胞凋亡。引發(fā)體內(nèi)各個器官產(chǎn)生胰島素抵抗,且胰島素抵抗反應(yīng)貫穿于肥胖和2型糖尿病發(fā)病的全過程。

2.2.1 肥胖引發(fā)糖尿病 肥胖與2型糖尿病發(fā)病和病情發(fā)展關(guān)系緊密。2型糖尿病發(fā)病受到遺傳因素、環(huán)境因素作用,受到肥胖因素干預(yù)后綜合性發(fā)病。有研究提出關(guān)于肥胖導(dǎo)致2型糖尿病的機理,認為,節(jié)儉基因產(chǎn)生于人類史上反復(fù)發(fā)生的饑荒環(huán)境的基因群,基因的表達型就是胰島素抵抗以及胰島素分泌過量,這種基因可以有效將能量存儲于脂肪內(nèi),有充足食物的條件下導(dǎo)致肥胖[10]。持續(xù)性胰島素分泌過量和胰島素抵抗損傷胰島β細胞,導(dǎo)致細胞分泌胰島素減少或胰島β細胞凋亡,導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)病。

現(xiàn)階段研究認為,β3腎上腺素能受體基因突變,使得位于6號常染色體的人類肥胖基因表達加強、脂蛋白酯酶基因突變等,都是肥胖引發(fā)2型糖尿病發(fā)病的重要原因。

從病理生理的角度分析肥胖與2型糖尿病,認為肥胖與2型糖尿病的聯(lián)系之處在于胰島素抵抗,胰島素抵抗是發(fā)生肥胖和2型糖尿病的共同途徑。肥胖引發(fā)胰島素抵抗可能與血液中高濃度游離脂肪酸、腫瘤壞死因子的激活有關(guān)系。肥胖發(fā)生后特別是中心型肥胖的形成,顯著增加了脂肪分解速率以及脂肪轉(zhuǎn)換率,生成大量游離脂肪酸進入肝臟內(nèi),導(dǎo)致肝臟內(nèi)的游離脂肪酸氧化增加,抑制肝糖原的利用和消耗,胰島素受體數(shù)量和敏感性下調(diào),造成胰島素抵抗。

體內(nèi)大量的游離脂肪酸隨血液流入肌肉組織中,在肌肉內(nèi)增加脂肪酸氧化,減少甚至抑制肌肉內(nèi)和外周組織中糖的氧化,產(chǎn)生外周胰島素抵抗。持續(xù)性的高濃度游離脂肪酸對胰島β細胞產(chǎn)生毒性作用。

3 結(jié)語

糖尿病發(fā)病前胰島素水平和血糖含量可分為3個階段：(1)血糖水平正常,高胰島素血癥代償體內(nèi)肌肉組織、肝臟等臟器出現(xiàn)胰島素抵抗,胰島素脈沖樣分泌規(guī)律破壞,但是胰腺內(nèi)的胰島β細胞代償性分泌胰島素,維持體內(nèi)糖耐量正常。(2)體內(nèi)胰島素水平降低,胰島β細胞分泌胰島素量明顯下降,增加肌糖原分解利用和限制肝糖原輸出功能下降,表現(xiàn)出產(chǎn)后血糖上升且胰島素第一相分泌缺失,糖耐量受損。(3)胰島素水平繼續(xù)下降,血糖于進食后和空腹狀態(tài)下超出正常范圍,胰島β細胞分泌胰島素失代償或胰島β細胞凋亡,發(fā)展為空腹血糖高于正常水平的糖尿病。

肥胖會導(dǎo)致體內(nèi)大量游離脂肪酸,體內(nèi)游離脂肪酸過高和高糖環(huán)境會誘導(dǎo)體內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生大量的活性氧族,活性氧族聯(lián)合氧化應(yīng)激會激活體內(nèi)其他應(yīng)激通路,最終損傷胰島β細胞并產(chǎn)生體內(nèi)胰島素抵抗反應(yīng)?？梢哉J為氧化應(yīng)激水平導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)病,需要更加深入研究抗氧化應(yīng)激反應(yīng),改善體內(nèi)胰島素抵抗并保護胰島β細胞。

該文總結(jié)多篇文獻關(guān)于氧化應(yīng)激水平和肥胖與2型糖尿病的關(guān)系以及發(fā)病的相關(guān)聯(lián)系。調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、適量增加運動、控制體重,必要時采取減肥措施和具有減肥作用的降血糖藥物,有效防治肥胖誘發(fā)的2型糖尿病。增加肥胖人群社會干預(yù),宣傳教育肥胖與糖尿病的危險,提高人們的認識,預(yù)防肥胖和2型糖尿病。

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R587.1

A

1672-4062(2015)04(b)-0237-02

2015-01-22)

史凌燕(1975.6-),女,北京人,本科,主治醫(yī)師,研究方向:內(nèi)科。