宋　菲(綜述)，張冬穎，劉　劍(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400042)

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臨床藥學(xué)

利尿劑在心力衰竭中的治療進(jìn)展

宋菲△(綜述)，張冬穎，劉劍※(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400042)

摘要：心力衰竭(心衰)指心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈及(或)射血能力受損而引起的一組綜合征。利尿劑在心力衰竭治療中占重要地位，是治療急性呼吸困難和維持慢性心衰血容量穩(wěn)定的一線(xiàn)用藥。合理使用利尿劑是其他治療心衰藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一。利尿劑種類(lèi)較多，近年有關(guān)利尿劑治療心衰的研究不斷涌現(xiàn)，尤其是托拉塞米、醛固酮受體拮抗劑、托伐普坦等在心衰治療中的應(yīng)用有較多的文獻(xiàn)報(bào)道，該文就相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞:心力衰竭；襻利尿劑；保鉀利尿劑

利尿劑是治療心力衰竭(心衰)的重要手段之一，主要用于緩解急性心衰患者的呼吸困難癥狀和維持慢性心衰患者血容量。因此，合理使用利尿劑是藥物治療心衰取得成功的關(guān)鍵因素之一，對(duì)臨床醫(yī)師最優(yōu)化管理患者具有重要意義[1]。根據(jù)利尿劑作用機(jī)制和在腎單位的不同作用點(diǎn)可將其分成3類(lèi)：襻利尿劑主要通過(guò)作用于髓襻升支粗段的鈉離子/鉀離子/氯離子同向轉(zhuǎn)運(yùn)體，降低對(duì)鈉離子、鉀離子、氯離子的重吸收，髓質(zhì)間液滲透壓亦隨之降低，故排除大量等滲尿液；噻嗪類(lèi)利尿劑作用于遠(yuǎn)曲小管抑制鈉離子/氯離子同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，降低氯化鈉的重吸收，襻利尿劑和噻嗪類(lèi)利尿劑主要通過(guò)減少體液潴留改善心衰；保鉀利尿劑，特別是鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑除能減少體液潴留改善心衰癥狀外，還因其能拮抗醛固酮與受體結(jié)合，抑制神經(jīng)體液過(guò)度激活從而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心衰預(yù)后[1-2]。 現(xiàn)就利尿劑在心衰中的治療進(jìn)展予以綜述。

1襻利尿劑

襻利尿劑的利尿作用強(qiáng)而短暫，臨床應(yīng)用廣泛，主要使用的襻利尿劑有呋塞米、托拉塞米、布美他尼3種[3]。目前臨床常用的襻利尿劑是呋塞米，但有臨床試驗(yàn)報(bào)道，使用托拉塞米的心衰患者較呋塞米獲益更多且能減少患者住院費(fèi)用[4]。2002年，Cosín和Díez[5]對(duì)1337例心功能Ⅱ~Ⅳ級(jí)的心衰患者研究表明，使用托拉塞米較呋塞米和其他利尿劑更安全且耐受性更佳；隨訪(fǎng)12個(gè)月時(shí)，托拉塞米組的病死率明顯低于呋塞米和其他利尿劑組(RR=51.5%，P<0.105)，心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)降低59.7%(P<0.05)；對(duì)于患者心功能分級(jí)的改善托拉塞米組也明顯優(yōu)于呋塞米及其他利尿劑組(P=0.00017)，且低血鉀的發(fā)生率較低(P=0.013)。托拉塞米優(yōu)于呋塞米的可能機(jī)制為：①拮抗充血性心衰患者心臟醛固酮與受體的結(jié)合[6-8]；②抗心肌纖維化[9-10]；③改善心臟交感神經(jīng)過(guò)度激活[11]。雖然，有不少學(xué)者從這3個(gè)方面展開(kāi)了探索，但目前仍缺乏大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)托拉塞米在心衰治療中的優(yōu)越性。托拉塞米在急性心衰患者的治療中是否仍?xún)?yōu)于呋塞米尚缺乏臨床數(shù)據(jù)[3]，有待于進(jìn)一步研究。

2醛固酮受體拮抗劑

基于越來(lái)越多的循證證據(jù)，醛固酮受體拮抗劑因其拮抗醛固酮與其受體結(jié)合帶來(lái)的一系列心血管獲益，在心衰治療中的地位逐年提高。隨機(jī)螺內(nèi)酯評(píng)價(jià)研究(Randomized aldactone evaluation study,RALES)于1999年發(fā)表，該試驗(yàn)將1663例心功能Ⅲ~Ⅳ級(jí)的心衰患者隨機(jī)分為螺內(nèi)酯組和安慰劑組，一級(jí)終點(diǎn)為全因死亡；試驗(yàn)進(jìn)行到第24個(gè)月時(shí)分析發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組降低了30%(RR=0.7,95%CI0.6~0.82，P<0.001)，由于實(shí)驗(yàn)組明顯獲益，該試驗(yàn)提前終止[12]。依普利酮治療急性心肌梗死后心衰效果和生存率研究(Eplerenone post-acute myocardial infarction heart faicure efficacy and survival study,EPHESUS)于2003年報(bào)道，依普利酮可改善急性心肌梗死后伴有左心室收縮功能障礙患者的生存率；試驗(yàn)將6632例急性心肌梗死后3～14 d、左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%、有心衰癥狀或2型糖尿病的患者隨機(jī)分為依普利酮組和安慰劑組，平均隨訪(fǎng)16個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%(P=0.008)，其中心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%(P=0.005)，全因死亡或心血管事件再入院的聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)降低13%(P=0.002)[13]。RALES試驗(yàn)中，螺內(nèi)酯組有10%的男性發(fā)生乳房腫脹，安慰劑組僅1%[12]；而EPHESUS試驗(yàn)中，依普利酮安全性更好，基本無(wú)男性乳房腫脹反應(yīng)的報(bào)道[11]。RALES、EPHESUS試驗(yàn)的發(fā)表使2005年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰指南對(duì)醛固酮受體拮抗劑用于心衰治療的證據(jù)升級(jí)為IB類(lèi)，推薦在心功能Ⅲ~Ⅳ級(jí)的心衰患者，急性心肌梗死后有心衰癥狀或合并糖尿病的患者使用醛固酮受體拮抗劑[14]。依普利酮用于輕癥住院患者和心衰患者生存研究(Eplerenone in mild patients hospitalization and survival study in heart failure,EMPHASIS-HF)于2011年發(fā)表，該試驗(yàn)首次評(píng)價(jià)了依普利酮在輕度心衰患者中是否獲益；研究納入2737例左心室射血分?jǐn)?shù)≤30%、Ⅱ級(jí)心衰患者，在進(jìn)行第2次中期分析時(shí)，因依普利酮組獲益明顯超出預(yù)期，試驗(yàn)于2010年5月25日終止，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為21個(gè)月；結(jié)果顯示，依普利酮組在一級(jí)終點(diǎn)事件心血管死亡、因心衰入院比率均低于安慰劑組(18.3%比25.9%，P<0.0001),全因病死率、全因住院率在依普利酮組仍明顯低于安慰劑組(12.5%比15.8%，P=0.008；29.9%比35.8%，P<0.0001)；在高?；颊?年齡>75歲、糖尿病、腎功能不全等)的亞組分析中結(jié)果與整個(gè)研究一致[15]。另外，2012年8月，Preiss等[16]報(bào)道，依普利酮對(duì)心衰患者中的新發(fā)糖尿病沒(méi)有明顯影響，提示其安全性較好。EMPHASIS-HF的發(fā)表使2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰指南推薦將醛固酮拮抗劑用于心功能Ⅱ級(jí)及其以上伴有左心室射血分?jǐn)?shù)<35%的心衰患者[2]，在心衰的治療上具有重大意義。由于EMPHASIS-HF中使用依普利酮作為試驗(yàn)藥物，目前對(duì)于在輕度心衰患者中使用螺內(nèi)酯尚存在爭(zhēng)議。Lund等[17]對(duì)瑞典心衰注冊(cè)研究中的18 852例心功能Ⅰ~Ⅳ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)<40%的心衰患者有傾向性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯的使用與病死率無(wú)關(guān)。目前實(shí)際臨床工作中，輕度心衰患者使用螺內(nèi)酯的臨床凈獲益似乎不如臨床試驗(yàn)人群，因此螺內(nèi)酯在不同等級(jí)心衰人群中的作用還有待進(jìn)一步研究。雖然已有研究證實(shí)，鹽皮質(zhì)激素受體在心衰患者心臟過(guò)度表達(dá)[18-19]，醛固酮和皮質(zhì)醇對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體的激活具有重要作用，可加重心衰進(jìn)展[20-21]；但鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(如依普利酮、螺內(nèi)酯)對(duì)心衰患者的心臟保護(hù)作用機(jī)制并未被完全闡明，未來(lái)還需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究，以期對(duì)心衰的治療取得更大的進(jìn)展。

3噻嗪類(lèi)利尿劑

臨床上的噻嗪類(lèi)利尿劑主要有芐氟噻嗪、氫氯噻嗪、美托拉宗3種[2]。噻嗪類(lèi)利尿作用時(shí)間長(zhǎng)而溫和，且利尿作用不與劑量呈正比，如氫氯噻嗪在100 mg/d已達(dá)最大效應(yīng)(劑量-效應(yīng)曲線(xiàn)已達(dá)平臺(tái)期)，再增量亦無(wú)效[22]?！?010年急性心力衰竭診斷和治療指南》推薦噻嗪類(lèi)僅作為襻利尿劑的輔助或替代藥物，或在需要時(shí)作為聯(lián)合用藥[23]。早在40多年前就有學(xué)者對(duì)噻嗪類(lèi)利尿劑與襻利尿劑聯(lián)用在頑固性心衰中的治療進(jìn)行探索，Sigurd等[24]通過(guò)一系列隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與單純?cè)黾玉崂騽┝肯啾龋瑑伤幝?lián)用可增加尿鈉排泄和尿量。1994年，Channer等[25]通過(guò)對(duì)40例心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的心衰患者分別在呋塞米基礎(chǔ)上隨機(jī)加用共氟噻嗪或美托拉宗，最后進(jìn)行2×2析因分析發(fā)現(xiàn)，芐氟噻嗪和美托拉宗與呋塞米聯(lián)用治療頑固性水腫是等效的，3 d聯(lián)用組與更長(zhǎng)時(shí)間的聯(lián)合用藥組比較效果亦相當(dāng)。到目前為止，關(guān)于襻利尿劑與噻嗪類(lèi)聯(lián)合治療的報(bào)道有50多篇，但大多為缺乏條件控制的小樣本研究；這些研究側(cè)重于作用機(jī)制而非真正的臨床獲益，主要以體質(zhì)量的減輕和水腫是否消除作為觀察終點(diǎn)，少有對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)的試驗(yàn)[26]。由于這兩類(lèi)藥物聯(lián)用的不良反應(yīng)(如低鉀血癥)比較普遍[27]，因此兩類(lèi)藥物的聯(lián)用是否能使患者臨床獲益仍然缺乏足夠證據(jù)。

4選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑—托伐普坦

2012年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰指南推薦托伐普坦可用于治療頑固性低鈉血癥的心衰患者[2]。低鈉血癥在住院心衰患者中很常見(jiàn)，低鈉血癥增加患者的住院時(shí)間、住院期間和出院早期的死亡風(fēng)險(xiǎn)[28]。托伐普坦可有效升高正常容量或高容量性低鈉血癥患者血鈉濃度[29]，從而降低心衰患者低血鈉風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的預(yù)后。Udelson等[30]對(duì)240例心功能Ⅱ~Ⅲ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)≤30%的心衰患者進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組左心室舒張末期容積變化不明顯，提示托伐普坦不加重心衰患者左心室重構(gòu)。托伐普坦可改善心衰患者早期癥狀，降低因低鈉血癥給心衰患者預(yù)后帶來(lái)的不良影響，但是對(duì)于血鈉正常心衰患者的臨床凈獲益尚缺乏相關(guān)研究[1]。目前該藥在心衰治療中所扮演的角色還處于不斷探索中，相信托伐普坦未來(lái)在心衰方面的治療或許會(huì)取得更大的發(fā)展。

5小結(jié)

襻利尿劑利尿作用強(qiáng)而短暫，在心衰治療中被廣泛應(yīng)用。托拉塞米具有拮抗心衰患者心肌醛固酮與受體結(jié)合、抗心肌纖維化、改善心肌交感神經(jīng)過(guò)度激活等優(yōu)勢(shì)，且較呋塞米安全性、耐受性更佳，或可作為控制心衰癥狀首選；醛固酮受體拮抗劑因其拮抗醛固酮與受體結(jié)合所帶來(lái)顯著的心血管獲益地位亦逐年提高；噻嗪類(lèi)利尿劑利尿作用弱且起效緩慢，僅推薦用于輕度心衰或與襻利尿劑聯(lián)合用藥；托伐普坦在心衰的治療或有較好前景。但利尿劑治療心衰的具體機(jī)制及實(shí)際臨床獲益還需進(jìn)一步探索。

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Research Advances in Diuretic Therapy for Heart Failure

SONGFei，ZHANGDong-ying,LIUJian.

(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400042,China)

Abstract:Heart failure refers to a series of clinical syndromes of impaired ability of the ventricle to fill or eject blood results from abnormality of cardiac structure or functional diseaseshe.Diuretics play an important role in heart failure therapy,they are the first-line drugs in treating acute dyspnea and maintaining the stability of blood volume in patients with chronic heart failure.The rational use of diuretics is one of the key factors that influence on the successfulness of other medicines in treating heart failure.In recent years，researches on diuretics in treating heart failure are constantly emerging，especially on torasemide,aldosterone receptor antagonists,tolvaptan,etc.Here is to make a review of the advances in such researches .

Key words:Heart failure； Loop diuretics； Potassium-sparing diuretics

收稿日期：2014-04-28修回日期：2014-08-28編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)項(xiàng)目(財(cái)社2011 170)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.032

中圖分類(lèi)號(hào)：R541.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)08-1427-03