姚　蘭(綜述)，蔣成霞※,徐　勇(審校)

(1.宜賓市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 宜賓 644000； 2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 瀘州 644600)

妊娠期糖尿病相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

姚蘭1(綜述)，蔣成霞1※,徐勇2(審校)

(1.宜賓市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 宜賓 644000； 2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 瀘州 644600)

摘要：造血干細(xì)胞表達(dá)同源盒基因、T細(xì)胞因子7L2基因、絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶11基因、脂聯(lián)素啟動(dòng)子基因及巨噬細(xì)胞遷移抑制因子基因等遺傳多態(tài)性與妊娠期糖尿病(GDM)的發(fā)生密切相關(guān)；腺苷受體的高表達(dá)及脂溶性維生素D缺乏也與GDM相關(guān)。GDM引起胎盤線粒體DNA拷貝數(shù)下降和DNA氧化損傷，并使胎盤的微血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致不良圍生期結(jié)果。鈣蛋白酶10基因與2型糖尿病相關(guān)，但與妊娠期糖尿病沒有聯(lián)系，表明基因只是糖尿病可能發(fā)生的基礎(chǔ)，表觀遺傳修飾也發(fā)揮重要作用。

關(guān)鍵詞：妊娠期糖尿??；2型糖尿病；基因

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠過程中發(fā)生的任何程度的糖耐量異常，是臨床常見的妊娠合并癥之一；如果不能恰當(dāng)診治GDM，可危及母嬰雙方的健康。宮內(nèi)暴露于高血糖的胎兒，不僅增加了出生體質(zhì)量過大的風(fēng)險(xiǎn)，出生后還可繼續(xù)發(fā)展為兒童期及成年后肥胖，同時(shí)也面臨更高的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。GDM是孕婦產(chǎn)后發(fā)生2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的一個(gè)征兆，實(shí)際上多數(shù)GDM患者會(huì)在5年內(nèi)發(fā)展成T2DM。目前大部分研究發(fā)現(xiàn)[1-2],T2DM與GDM發(fā)病機(jī)制類似，都是內(nèi)在遺傳基因及外部環(huán)境因素協(xié)同作用的結(jié)局。有T2DM家族史的妊娠婦女發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大[1]，GDM婦女產(chǎn)后發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高(RR=7.43)[2]，均提示GDM和T2DM有相似的遺傳基因背景?，F(xiàn)就GDM相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面

研究證實(shí)[3-4]，部分T2DM易患基因，如造血干細(xì)胞表達(dá)同源盒(hematopoietically expressed homeobox，HHEX)基因位于人類第10號(hào)染色體q23.33長(zhǎng)270 kb的連鎖不平衡區(qū)，這些基因增加了GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。HHEX基因包括3個(gè)片段：胰島素降解酶基因、驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員11基因和HHEX基因。Sladek等[5]發(fā)現(xiàn)，該區(qū)域在T2DM發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，HHEX基因的3′端是基因變異位點(diǎn)，其中包括rs1111875位點(diǎn)G/A單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)。隨后，多項(xiàng)研究證實(shí)了基因rs1111875位點(diǎn)G/A多態(tài)性與T2DM發(fā)病密切相關(guān)[6-8]。Cho等[3]和Lauenborg等[4]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HHEX基因rs1111875 SNPs增加了GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。由于在胚胎中胰腺胚芽和成熟的胰腺中均高表達(dá)該基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子，該基因產(chǎn)物在參與Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的同時(shí)，還調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞的生長(zhǎng)及功能[9-10]。研究證實(shí)，敲除該基因后，明顯影響內(nèi)胚層上皮細(xì)胞的增殖，最后損害胰腺胚芽的發(fā)生與形態(tài)。因此，HHEX基因SNPs可能減少了胰腺激素(如胰島素)的分泌量。據(jù)此推斷，攜帶GG基因型可能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能損害，減少了胰島素的分泌，誘發(fā)糖尿病的產(chǎn)生。

同樣，T細(xì)胞因子7L2(T cell factor 7L2，TCF7L2)基因位于第10號(hào)染色體q25.3，表達(dá)產(chǎn)物是T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子4，屬于T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)子結(jié)合因子之一，T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)子結(jié)合因子和β連環(huán)蛋白形成的異二聚體是Wnt信號(hào)途徑的主要組成部分。TCF7L2基因是通過Wnt信號(hào)途徑來阻止胰升血糖素原基因在腸內(nèi)分泌細(xì)胞的表達(dá)，從而在維持血漿葡萄糖的穩(wěn)態(tài)中起重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因5個(gè)SNPs：rs12255372、rs7903146、rs7901695、rs11196205、rs7895340與糖尿病有關(guān)，其中rs12255372、rs7903146與T2DM顯著相關(guān)。而薈萃分析表明，轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2 rs7903146位點(diǎn)的遺傳多態(tài)性與GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，顯示GDM與T2DM遺傳易患性相似[11]。

2膜受體方面

Hayes等[12]進(jìn)行了妊娠期血糖代謝的全基因組關(guān)聯(lián)研究，共入組4437名孕婦，包括歐洲人(n=1367)、泰國(guó)人(n= 1178)、加勒比黑人(n=1075)和西班牙裔血統(tǒng)(n=817),并發(fā)現(xiàn)兩個(gè)新的全基因組，即核苷酸結(jié)合己糖激酶轉(zhuǎn)移酶基因1和淀粉樣β分泌酶2(beta site APP cleaving enzyme 2，BACE2)與懷孕期間血糖升高顯著相關(guān)。核苷酸結(jié)合己糖激酶轉(zhuǎn)移酶1位于10q21.3，目前已知與糖酵解途徑有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。謝建和劉勝春[13]研究顯示，BACE2表達(dá)于人體胰腺中的胰島和胰島素瘤中；免疫組織化學(xué)雙染發(fā)現(xiàn)BACE2和胰島素淀粉樣多肽在胰島中表達(dá)部位(即 β細(xì)胞)相同，由此認(rèn)為BACE2可能與T2DM的淀粉樣蛋白沉積相關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)位于細(xì)胞膜表面蛋白質(zhì)Tmen27能夠增加小鼠體內(nèi)胰島聚集。如果敲除Tmen27基因，該蛋白質(zhì)完全失活。反之，可增加Tmen27蛋白水平，結(jié)果有利于促進(jìn)β細(xì)胞的生長(zhǎng)。而酶蛋白BACE2也像Tmen27一樣錨定在胰島β細(xì)胞的表面；工作人員用缺失BACE2基因的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，缺失BACE2的小鼠胰島體積更大，胰島中胰島細(xì)胞數(shù)量增多，能更好地清除血液中多余的葡萄糖。反之,BACE2基因表達(dá)可能抑制β細(xì)胞的功能，使血糖升高[14]。

Wojcik等[15]研究顯示，腺苷受體基因的高表達(dá)與高血糖及GDM的發(fā)生密切相關(guān)。其中白細(xì)胞腺苷受體的高表達(dá)尤為明顯,并伴隨著復(fù)雜的變化，如糖尿病相關(guān)基因的表達(dá),碳水化合物及脂質(zhì)代謝出現(xiàn)紊亂，引起氧化應(yīng)激和炎癥。另外，國(guó)內(nèi)研究顯示[16]，褪黑素受體1A和褪黑素受體1B基因的遺傳變異與我國(guó)漢族女性的GDM密切相關(guān)，主要引起胰島素抵抗。

3脂肪代謝方面

脂聯(lián)素是20世紀(jì)末發(fā)現(xiàn)的一種由成熟脂肪細(xì)胞分泌的內(nèi)源性生物活性多肽，屬于胰島素增敏激素，能增加胰島素敏感性及心血管保護(hù)作用；主要由氨基末端的分泌信號(hào)序列(aa1-18)、一段特異序列(aa19-41)、一組膠原重復(fù)序列(aa42-107)、一段球狀序列(aa108-244)組成。其中球狀區(qū)和腫瘤壞死因子α的結(jié)構(gòu)相似，是脂聯(lián)素生物活性的關(guān)鍵部位。全基因組研究發(fā)現(xiàn)[17]，脂聯(lián)素基因定位于染色體3q27，而該區(qū)域同時(shí)存在T2DM的易患位點(diǎn)，因此本區(qū)域內(nèi)SNPs越來越成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。人脂聯(lián)素基因長(zhǎng)約17 kb，有研究表明脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)-11391G/A、-11377C/G基因變異直接影響血中脂聯(lián)素水平，通過酶聯(lián)免疫吸附法研究發(fā)現(xiàn)，低血漿脂聯(lián)素水平與肥胖、T2DM相關(guān)[18]。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果表明[19]，脂聯(lián)素SNP 11377C/G位點(diǎn)與西安地區(qū)漢族人群中T2DM無明顯相關(guān)性，且11391G/A在研究人群中未發(fā)現(xiàn)突變。但最近Beltcheva等[20]的研究提示，脂聯(lián)素啟動(dòng)子基因SNPs rs266729與GDM相關(guān)。小G等位基因似乎能減少GDM的發(fā)生，這種效應(yīng)可能與妊娠期間脂聯(lián)素轉(zhuǎn)錄上調(diào)有關(guān)。同樣，Lappas[21]的研究顯示，孕婦肥胖或發(fā)生GDM與脂肪組織脂代謝異常相關(guān),提示脂類代謝相關(guān)基因的異常表達(dá)在這些疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。另有研究顯示[22]，孕婦有無GDM對(duì)嬰兒可能的心血管風(fēng)險(xiǎn)影響因素沒有差異，但孕婦脂聯(lián)素的差異可能導(dǎo)致嬰兒不同的相關(guān)血管風(fēng)險(xiǎn)。而且，脂溶性維生素D缺乏可能在導(dǎo)致GDM的發(fā)生、發(fā)展中起促進(jìn)作用[23]。

4其他基因方面

絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶11(serine threonine protein kinase 11,STK11)基因位于人類染色體 19p13.3區(qū)，目前認(rèn)為是腫瘤抑制基因的一種。其表達(dá)的蛋白質(zhì)是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶,廣泛分布于細(xì)胞內(nèi),與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖等行為密切相關(guān),且可能在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中起關(guān)鍵作用。最近Bassols等[24]研究發(fā)現(xiàn)，STK11中的一個(gè)常見基因變異與GDM有關(guān)，對(duì)于孕婦尤其是肥胖者，STK11 rs8111699位點(diǎn)的G等位基因更有利于孕婦機(jī)體代謝,可能防止GDM的發(fā)生、發(fā)展。國(guó)內(nèi)研究表明[25]，巨噬細(xì)胞遷移抑制因子-rs1007888位點(diǎn)的SNPs和GDM的發(fā)病密切相關(guān)，其中巨噬細(xì)胞遷移抑制因子-rs1007888的SNPs與孕婦發(fā)生胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能下降有關(guān)，巨噬細(xì)胞遷移抑制因子-rs1007888 GG基因型可能是GDM發(fā)病的遺傳易患因素。

5涉及胎盤方面

妊娠期復(fù)雜的代謝改變使GDM患者的血糖控制要求更為嚴(yán)格，妊娠期胎兒所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)均由母體供給，葡萄糖不僅是胎兒能量物質(zhì)，而且是脂肪、糖原合成的原料。控制血糖導(dǎo)致的低血糖引起胎兒缺氧，使胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩；如果缺血、缺氧嚴(yán)重，就可能出現(xiàn)出生后腦癱等后遺癥。胎兒血液供應(yīng)的通道——胎盤功能顯得尤為重要。

Qiu等[26]研究顯示，GDM可能引起胎盤線粒體DNA拷貝數(shù)下降和DNA氧化損傷，提示胎盤線粒體功能異常導(dǎo)致活性氧類缺乏，進(jìn)而引起不良圍生期結(jié)果。胎盤氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙的后果在懷孕過程中的危害及結(jié)果仍有待進(jìn)一步研究。蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示[27],參與氧化還原蛋白質(zhì)的體內(nèi)平衡狀態(tài)在GDM顯著改變,表現(xiàn)為線粒體超氧化物生成增加,蛋白質(zhì)氧化、DNA損傷明顯,谷胱甘肽合成減少，可能引起胎兒產(chǎn)后發(fā)生T2DM和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)針對(duì)44名正常妊娠和30例GDM孕婦分娩時(shí)的胎盤和臍帶血樣本進(jìn)行表觀遺傳學(xué)機(jī)制的研究分析了可能參與代謝疾病途徑的基因[28]，其中胎盤3271個(gè)基因，臍帶血3758個(gè)基因,DNA甲基化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(5.7±3.2)% 比(3.4±1.9)%]。結(jié)果表明,GDM表觀遺傳基因影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育,DNA甲基化參與了胎兒不良代謝，使其出生后發(fā)生慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。其他宮內(nèi)表觀遺傳學(xué)研究結(jié)論類似[29]。

有研究證實(shí)[30]，GDM使胎盤的微血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙。胎盤是一個(gè)高度血管化器官，缺乏神經(jīng)支配,所以血流量是由局部釋放血管活性的分子調(diào)節(jié),包括內(nèi)源性腺苷核苷和一氧化氮。GDM改變胎盤內(nèi)皮腺苷代謝和吸收狀態(tài)，增加腺苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腺苷酸受體的表達(dá)，這些原因?qū)е录?xì)胞外腺苷的合成增加,進(jìn)而影響胎盤血流量,對(duì)GDM胎兒的生長(zhǎng)和發(fā)育產(chǎn)生不良影響。而Shchegolev等[31]通過比較免疫組織化學(xué)研究，評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體在GDM和1型糖尿病孕婦胎盤絨毛上的差別，結(jié)果顯示，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體的表達(dá)能促進(jìn)增加胎盤終端上的絨毛，在大部分1型糖尿病孕婦中胎盤絨毛更易受損,從而導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)障礙。

6展望

雖然多項(xiàng)研究提示，calpain-10基因SNPs與T2DM發(fā)病密切相關(guān)，但Neuhaus等[32]的研究顯示，calpain-10 SNPs-43、-63和 Indel-19并不會(huì)增加患GDM的風(fēng)險(xiǎn)，表明calpain-10基因與GDM沒有聯(lián)系。同樣，雖然孕婦營(yíng)養(yǎng)不良、肥胖或者發(fā)生GDM增加了后代發(fā)生慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但通過GDM 脂肪素候選基因和表觀遺傳變化的研究表明[33]，基因只是疾病發(fā)生的基礎(chǔ)，而表觀遺傳修飾也發(fā)揮重要作用。這些均說明GDM發(fā)病有其獨(dú)特性，有關(guān)遺傳基因和環(huán)境因素共同作用方面的研究可能進(jìn)一步揭示其發(fā)病機(jī)制。

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Research Progress in the Mechanism of Gestational Diabetes MellitusYAOLan1,JIANGCheng-xia1,XUYong2.(1.DepartmentofEndocrine,YibinSecondPeople′sHospital,Yibin644000,China; 2.DepartmentofEndocrine,theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China)

Abstract:The mechanism of gestational diabetes mellitus(GDM) is closely related with genetic polymorphisms of hematopoietically expressed homeobox,T cell factor 7L2,serine threonine protein kinase 11,adiponectin gene promoter,macrophage migration inhibitory factor and so on,which is also associated with high expression of adenosine receptors and fat soluble vitamin D deficiency.GDM causes the placenta mitochondrial DNA copy number decrease and DNA oxidative damage,and obstacles in the placental microvascular endothelial function,resulting in adverse perinatal outcome.Calpain-10 gene is associated with type 2 diabetes mellitus,but not with gestational diabetes,indicating that the gene is only the basis of diabetes mellitus,and epigenetic modifications also play an important role.

Key words：Gestational diabetes mellitus; Type 2 diabetes mellitus; Gene

收稿日期：2014-10-13修回日期：2015-03-06編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：2011年宜賓市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目：2011-10

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.041

中圖分類號(hào)：R589

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3183-03