白雙勇 (綜述),王劍松(審校)

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生部，昆明 650000； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，昆明 650101)

肥胖對男性精液影響的研究進展

白雙勇1△(綜述),王劍松2※(審校)

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生部，昆明 650000； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，昆明 650101)

摘要：肥胖對男性精液質(zhì)量的影響已經(jīng)引起人們的重視，其機制一直是研究熱點，目前發(fā)現(xiàn)肥胖通過降低男性游離睪酮水平,雌激素水平增加,抑制精子生成。同時精液中活性氧增加，導(dǎo)致精子DNA完整性降低，精卵結(jié)合及胚胎質(zhì)量下降，最終使男性生育力降低。關(guān)于肥胖對男性精液質(zhì)量影響的機制以及如何改變該影響還需要進一步研究。

關(guān)鍵詞：肥胖；男性；精液

全球有10%～15%的人口有不育不孕的問題，在不孕不育中有20%～39%是由于男性因素所致[1]。隨著全球超重及肥胖人口增多，有研究發(fā)現(xiàn)[2]，肥胖可顯著改變男性性激素水平,減少精子生成，增加精子畸形率，導(dǎo)致精液質(zhì)量下降，增加男性不育可能性。男性肥胖和超重，其配偶妊娠率降低，但是肥胖與精液質(zhì)量之間的關(guān)系仍有爭議，相較于超重和肥胖對女性生育的影響，其對男性生育影響的研究是非常有限的，而且各種研究結(jié)果也不盡相同?，F(xiàn)就超重和肥胖對男性精液質(zhì)量的影響進一步探討，分析其影響機制。

1超重和肥胖對精液及妊娠的影響

1.1精液常規(guī)分析指標的改變關(guān)于肥胖和超重對于精液的影響，各種研究結(jié)果不盡一致。體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)作為成人營養(yǎng)狀況評估指標，根據(jù)BMI判定成人是否為超重或肥胖。Hammoud等[3]報道，隨著BMI的增加，少弱精癥發(fā)病率增加，正常體質(zhì)量人群增加5.32%，超重人群增加9.52%，肥胖人群增加15.62%。隨著BMI增加，弱精率增加，正常體質(zhì)量組增加4.52%，超重組增加8.93%，肥胖組增加13.28%。男性肥胖可能導(dǎo)致精子密度降低，前向運動精子數(shù)量減少。Duits等[4]研究結(jié)果顯示，肥胖人群精液量較正常人群少，其余精液指標并無明顯差別。多變量分析顯示，BMI與精液的各項指標無明顯相關(guān)性，包括精液量。Mormandi等[5]認為，不同BMI的男性精液參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，BMI與一般精液分析的各項參數(shù)之間沒有明顯的相關(guān)性，常規(guī)的精液分析中可能無法檢測出肥胖對于精子損害的影響。Eisenberg 等[6]報道，隨著BMI和腹圍的增加，射精量逐漸減少。同樣，精液中總的精子數(shù)目也隨著腹圍的增加而降低。體質(zhì)量指標與精液中精子濃度、活動率、活力、形態(tài)或DNA碎片指數(shù)之間沒有相關(guān)性，總精子數(shù)隨著體質(zhì)量指標增加而降低。Sermondade 等[7]經(jīng)過Meta分析發(fā)現(xiàn)，BMI和男性少、弱精癥或無精癥可能性之間存在J形關(guān)系。與正常體質(zhì)量男性相比，低體質(zhì)量男性O(shè)R=1.15，超重男性O(shè)R=1.11，肥胖男性O(shè)R=1.28，病理性肥胖者OR=2.04。超重和肥胖增加男性少弱精癥和無精癥發(fā)生的可能性。Sekhavat和Moein[8]認為，與正常BMI組比較，超重和肥胖組男性精子濃度、精子數(shù)量、精子活動率均較低，精子形態(tài)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Gutorova 等[9]則認為，肥胖男性總精子數(shù)及精子濃度均明顯低于超重男性，超重男性的精子生成能力高于正常體質(zhì)量者。

1.2對妊娠結(jié)局的影響男性BMI增加是否會影響妊娠結(jié)局，目前也存在很大爭議。Keltz等[10]報道，臨床妊娠率隨男性BMI增加而降低，在體外受精胚胎移植技術(shù)中肥胖男性臨床妊娠率為33.6%，明顯低于超重男性的53.2%，提示肥胖對精卵結(jié)合有不良影響。這與 Kupka等[11]的結(jié)果相反，后者回顧性分析體外授精胚胎移植及卵泡單精子注射技術(shù)各個周期結(jié)果，胚胎移植成功率最高者反而是妻子BMI正常而丈夫BMI為肥胖的夫婦。Petersen等[12]研究結(jié)果顯示,體外受精胚胎移植技術(shù)中夫婦雙方BMI為超重或肥胖者，與其雙方均為正常體質(zhì)量夫婦相比則活產(chǎn)率較低。另一方面，在Braga等[13]的研究顯示，超重及肥胖男性減輕體質(zhì)量會提高其配偶妊娠概率。Bakos等[14]研究發(fā)現(xiàn)，父親BMI增加可降低囊胚發(fā)育、臨床妊娠率和活產(chǎn)率。

2超重和肥胖對精液質(zhì)量影響機制

2.1內(nèi)分泌改變肥胖與精液異常以及男性生育力下降的關(guān)系是多因素的，有不同的病因?qū)W說：肥胖影響下丘腦-垂體-性腺軸功能，由于男性肥胖是內(nèi)臟脂肪組織堆積，脂肪組織的芳香化酶將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，使雌激素水平增加，反饋抑制下丘腦-垂體，促黃體生成素、促卵泡激素釋放幅度及頻率下降，性腺功能繼而下降。內(nèi)臟脂肪組織中醛-酮還原酶可以將雙氫睪酮轉(zhuǎn)化為無活性的5α-雄烷-3α 和17β-二醇(3α-二醇)。Stellato等[15]認為，由于總睪酮和游離睪酮明顯下降，雌激素水平增高會對精子生成產(chǎn)生抑制作用。在肥胖男性中性激素結(jié)合球蛋白受高胰島素調(diào)節(jié)，肥胖時高胰島素水平抑制性激素結(jié)合球蛋白合成，同時雌激素水平增高對性激素結(jié)合球蛋白合成也有抑制作用。Blank等[16]認為，由于肥胖導(dǎo)致內(nèi)啡肽的增加，由促性腺激素釋放激素所誘發(fā)的促卵泡生成素水平降低，促黃體生成素釋放脈沖幅度降低。Winters等[17]研究結(jié)果顯示，肥胖改變了精子生成和支持細胞的功能，抑制素B明顯下降同時伴有促卵泡激素降低。M Al-Ali等[18]的多變量分析結(jié)果顯示，BMI對促黃體生成素、睪酮、泌乳素有明顯負性影響。Jarow等[19]對不育和已生育的肥胖男性與非肥胖的不育和已生育男性的內(nèi)分泌進行研究，結(jié)果顯示，與生育非肥胖組比較肥胖不育組內(nèi)分泌有明顯的改變，睪酮水平明顯降低，雖然雌激素水平未見明顯改變，但睪酮/雌激素比率明顯降低。肥胖不育男性中性激素結(jié)合球蛋白水平明顯下降，從而提高睪酮和雌激素的生物利用度，血中促黃體生成素水平無明顯改變，表明其游離睪酮水平也沒有明顯改變。

Aggerholm等[20]研究結(jié)果證實，肥胖男性睪酮和抑制素B水平較正常體質(zhì)量男性低25%～32%，而雌激素水平則較后者高6%。Jensen等[21]研究發(fā)現(xiàn)，隨著BMI增加，睪酮、性激素結(jié)合球蛋白、抑制素B均下降，而雌激素水平上升。Hofny等[22]研究結(jié)果顯示，肥胖少弱精癥患者與肥胖已生育相比，BMI與異常形態(tài)精子率、促黃體生成素、瘦素呈正相關(guān)，與精子濃度、精子活動率、睪酮水平呈負相關(guān)；血中瘦素與患者年齡、異常形態(tài)精子率、促卵泡激素、促黃體生成素、泌乳素呈正相關(guān)，與精子濃度、精子活動率、血中睪酮呈負相關(guān)。

2.2氧化應(yīng)激人精液中活性氧類由精子和白細胞產(chǎn)生。白細胞產(chǎn)生活性氧類為精子的100倍。精子產(chǎn)生活性氧類的途徑主要有兩條：①位于精子細胞膜煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶系統(tǒng)；②位于線粒體內(nèi)的煙酰胺腺嘌呤氧化還原酶系統(tǒng)。而后者是產(chǎn)生活性氧類的主要來源，精子中線粒體豐富，主要為精子的活動提供能量。正常水平的活性氧類對于維持精子獲能、精子細胞變形、頂體反應(yīng)、精-卵融合都是必要的。當精液中活性氧類異常增高時，其通過引發(fā)精子膜上的多聚不飽和脂肪酸的過氧化反應(yīng)產(chǎn)生大量脂類過氧化物，特別是醛式產(chǎn)物(如丙二醛)對細胞具有毒性作用，使精子膜的流動性、完整性遭到不同程度的破壞，膜通透性增加，降低線粒體功能，影響精子的運動能力。過高的活性氧類損害精子細胞膜，促使精子早期凋亡增加，DNA損傷增加，最終降低男性生育力。氧化應(yīng)激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)高活性分子，如活性氧自由基和活性氮自由基產(chǎn)生過多，活性氧類包括超氧陰離子(O2-)、羥自由基(-OH)和過氧化氫(H2O2)等；活性氮自由基包括一氧化氮、二氧化氮和過氧化亞硝酸鹽(ONOO-)等。氧化應(yīng)激狀態(tài)會誘發(fā)DNA雙鏈斷裂和DNA單鏈的形成，DNA斷裂明顯增加，染色質(zhì)交聯(lián)和染色體結(jié)構(gòu)重組[23]。Furukawa等[24]認為，氧化應(yīng)激可能是超重或肥胖影響男性生育的關(guān)鍵機制，氧化應(yīng)激可能誘發(fā)精子DNA損傷。此外，Tunc等[25]報道，睪丸微環(huán)境暴露的氧化應(yīng)激與BMI呈正相關(guān)，精漿中氧化應(yīng)激也與BMI呈正相關(guān)。精漿中含有自由基的抗氧化清除物和抗氧化酶，當精子中的抗氧化系統(tǒng)被破壞，則精子功能降低。Kolesnikova等[26]在肥胖男性中由于氧化應(yīng)激狀態(tài)明顯，還原型谷胱甘肽減少而氧化型谷胱甘肽增多。在肥胖不育男性中，由于還原型谷胱甘肽降低，則其抗氧化能力降低。與對照組比較中，肥胖不育男性組和正常體質(zhì)量不育組還原型谷胱甘肽測量結(jié)果分別減少150%及120%。還原型谷胱甘肽下降臨床意義在男性不育中，特別在肥胖不育患者中尤為重要。

2.3精子DNA完整性的影響目前，多數(shù)研究結(jié)果顯示，肥胖與超重對精子DNA的損傷明顯，不僅是精子DNA雙鏈斷裂增加，精子線粒體膜電位也發(fā)生改變。Dupont等[27]通過原位末端標記法評估精子DNA損傷情況，結(jié)果在肥胖男性中精子DNA損傷增加(優(yōu)勢比為2.5)。Tamburrino等[28]研究結(jié)果顯示，肥胖對精子DNA的完整性有負性影響，可能引起較嚴重的生育問題。Sakkas和Alvarez[29]研究結(jié)果認為，精子DNA損害可能損害男性生育。Tunc和Tremellen[30]研究顯示，男性中氧化應(yīng)激與精子DNA碎片、精子DNA甲基化有相關(guān)性，這些改變對于子代的發(fā)育和表觀遺傳標志物均有重要影響。但是也有研究顯示，BMI對精子DNA未見明顯影響。Rybar 等[31]研究未發(fā)現(xiàn)BMI增加對精子染色體完整性及精子染色體壓縮有任何影響，但是BMI增加使精子線粒體功能下降。

2.4睪丸溫度精子生成對溫度比較敏感，陰囊在人體正常溫度是34～35 ℃，睪丸溫度上升會降低精子運動能力，增加精子DNA損傷和精子氧化應(yīng)激。精索靜脈曲張等病理情況或長距離騎車等外在因素均會增加睪丸溫度，從而造成精子功能低下和生育力降低。Wise 等[32]認為，每周騎自行車超過5 h鍛煉者的精液各項參數(shù)均比間斷騎車者低。有研究認為，在肥胖患者中陰囊周圍脂肪堆積，睪丸局部溫度升高，可引起精子DNA損傷和氧化應(yīng)激增加[33]。

3改善肥胖男性精液質(zhì)量的綜合措施

肥胖是由多因素所造成的，包括心理、內(nèi)分泌、代謝等。減輕體質(zhì)量的常用方法包括生活方式的改變、藥物治療、手術(shù)治療、胃電刺激等。Ivell等[34]研究表明，通過手術(shù)去除陰囊周圍脂肪后，精液各項指標較術(shù)前提高。H?konsen等[35]研究結(jié)果顯示,43例BMI>33 kg/m2男性在減輕體質(zhì)量前其精子數(shù)量少，睪酮水平低，經(jīng)過連續(xù)14周減輕體質(zhì)量訓(xùn)練后，該組男性精子總數(shù)、精液量、睪酮、性激素結(jié)合球蛋白、抗苗勒管激素增加。在減輕體質(zhì)量幅度最大的一組男性精子總數(shù)及正常形態(tài)率均有明顯增加，說明減輕體質(zhì)量可以改善精子質(zhì)量。Afeiche等[36]研究結(jié)果表明，減少日常脂肪的攝入,特別是高脂牛奶，能增加精子濃度和提高較好的前向運動率。低脂飲食與精子濃度和前向運動率呈正相關(guān)，與低脂餐攝入低者比較，高脂餐攝入多者33%有較低的精子濃度，9.3%有較高的精子活動率。與此結(jié)果相似，日常飲用低脂牛奶者有30%精子濃度較高，8.7%有較好的精子活動率。Afeiche等[37]研究發(fā)現(xiàn)，日?？偟氖澄锪颗c精子形態(tài)呈負相關(guān)，這種相關(guān)性主要是由全脂飲食決定。與半脂飲食或低于半脂飲食人群相比，全脂飲食者前向運動精子活動率明顯降低。Cha 等[38]試驗發(fā)現(xiàn)，胃電刺激可以降低患者食欲、胃排空速度，有效減輕肥胖者體質(zhì)量，長期效果明顯。Jurewicz等[39]認為，改變生活方式，如減少咖啡攝入、穿寬松內(nèi)褲等行為可以使肥胖男性非整倍體精子減少，提高精子質(zhì)量。

4小結(jié)

越來越多的文獻證實超重及肥胖對精液質(zhì)量有不良影響，同時也影響妊娠結(jié)局以及子代健康。除了前面所述的機制外，伴隨脂肪增加而逐漸使男性的代謝和炎癥狀態(tài)發(fā)生改變，如血糖升高、胰島素抵抗、C反應(yīng)蛋白增加等。代謝異常及前炎性狀態(tài)影響精子生成及改變精子染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，最終影響男性生育力及胚胎質(zhì)量。在肥胖男性不育癥患者的治療中應(yīng)包括改變其生活方式及飲食結(jié)構(gòu)減輕其體質(zhì)量，才能改善精液質(zhì)量。目前肥胖對男性精子影響的機制還需要進一步研究。

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Research Progress in the Effects of Obesity on Male SemenBAIShuang-yong1，WANGJian-song2.(1.GraduateDivision,KunmingMedicalUniversity,Kunming650000,China; 2.DepartmentofUrology,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China)

Abstract:The effects of obesity on male semen quality has attracted people′s attention,the research on the mechanisms of which has always been the focus.It′s now found that obesity inhibits sperm generation by reducing the level of male free testosterone,increasing estrogen level.Meanwhile,the reactive oxygen species in semen increases,which results in lower sperm DNA integrity,and reduced sperm egg binding and embryo quality,ultimately affects male fertility.Further study is still needed for the influence mechanisms and how to reverse the influence.

Key words:Obesity; Male； Semen

收稿日期:2014-12-01修回日期:2015-02-09編輯:薛惠文

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81260374)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.006

中圖分類號:R698.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3087-03