安　娜(綜述),莊曾淵，梁麗娜(審校)

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室，北京 100040)

吸煙與年齡相關(guān)性黃斑變性關(guān)聯(lián)性的研究進(jìn)展

安娜△(綜述),莊曾淵※，梁麗娜(審校)

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室，北京 100040)

摘要：年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是一種黃斑區(qū)的老年性退行性病變，隨著我國(guó)人口老齡化的日益加重，本病已成為致盲的主要眼病之一。受環(huán)境與遺傳基因的綜合影響，其中吸煙是最重要的環(huán)境因素，也是唯一可控的因素。吸煙導(dǎo)致AMD發(fā)生的可能作用機(jī)制包括氧化應(yīng)激，抗氧化劑消耗，補(bǔ)體活化和血管改變，引起視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的正常生理結(jié)構(gòu)破壞、功能損傷和數(shù)量減少，形成干性(又稱萎縮性)AMD，而目前尚無(wú)有效治療方法。

關(guān)鍵詞：年齡相關(guān)性黃斑變性；吸煙；氧化應(yīng)激；機(jī)制；抗氧化劑

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)是一種危及50歲以上中老年人并導(dǎo)致中心視力損害的主要眼病，是西方國(guó)家老年人低視力和致盲的首要原因[1]。我國(guó)隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人口老齡化，由AMD造成的視力損害也逐漸凸顯，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AMD的發(fā)病隨年齡增長(zhǎng)而增多，在60～69、70～79、80歲以上各年齡段人群中，AMD的檢出率分別為6.23%、14.98%和29.91%[2]。2002年對(duì)上海市靜安區(qū)曹家渡街道進(jìn)行AMD發(fā)病率普查時(shí)發(fā)現(xiàn)，50歲以上人群中AMD的發(fā)病率高達(dá)15.5%，其中干性AMD占88.1%[3]。2007年對(duì)北京市西長(zhǎng)安街社區(qū)進(jìn)行AMD發(fā)病率調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，50歲以上人群中早期AMD患病率為2.98%，而晚期AMD僅為0.30%[4]，說(shuō)明干性或早期AMD的患病率更高。AMD的病因及發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是環(huán)境與遺傳基因相互作用的復(fù)雜結(jié)果[5-6]，其中吸煙是最重要的環(huán)境影響因素[7-8]。進(jìn)一步探究由香煙煙霧暴露影響的AMD的生物過(guò)程將更好地了解其發(fā)病機(jī)制。現(xiàn)對(duì)吸煙與AMD之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行綜述。

1流行病學(xué)調(diào)查

來(lái)自多機(jī)構(gòu)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，吸煙可使患AMD風(fēng)險(xiǎn)平均增加2～4倍，且影響其進(jìn)展[9-10]。通過(guò)前瞻性試驗(yàn)研究、病例對(duì)照研究和橫斷面研究后發(fā)現(xiàn)與不吸煙者相比吸煙者發(fā)生AMD的危險(xiǎn)性增高，三種不同研究方法其OR(95%CI)分別為1.86 (1.27～2.73)，1.78 (1.52～2.09)，3.58(2.68～4.79)[10-14]，另外，吸煙與AMD之間存在明顯的劑量依賴性，吸煙超過(guò)40年者與從未吸煙者相比，OR(95%CI)為2.75(1.22～6.20)，煙齡<20年者即使戒煙后其患病率仍高于未吸煙者[15]。

2發(fā)病機(jī)制

視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)是眼胚胎學(xué)上來(lái)自神經(jīng)外胚葉而分化成的具有分泌功能的上皮細(xì)胞，具有抗氧化、維持血-視網(wǎng)膜屏障以及吞噬感光細(xì)胞外節(jié)段和細(xì)胞外基質(zhì)等重要生理功能，在維持正常眼底結(jié)構(gòu)和視功能方面至關(guān)重要。藍(lán)山眼科研究計(jì)劃研究結(jié)果顯示吸煙增加了RPE形態(tài)異常化的程度，年齡相關(guān)性眼病研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究得出結(jié)論:吸煙與干性AMD相關(guān)，干性AMD以RPE進(jìn)行性萎縮和RPE細(xì)胞凋亡為特征[16]。Fujihara等[17]發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型中，慢性吸煙損傷造成了包括RPE細(xì)胞膜折疊、細(xì)胞內(nèi)空泡和Bruch膜增厚等超微細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，以及RPE細(xì)胞凋亡的早期AMD特征病理改變。吸煙引起的RPE細(xì)胞內(nèi)的改變與AMD發(fā)病之間的聯(lián)系尚無(wú)定論。

2.1吸煙引發(fā)氧化損傷

2.1.1氧化應(yīng)激吸煙直接激發(fā)氧化應(yīng)激，使RPE細(xì)胞中高活性分子活性氧類(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生過(guò)多，發(fā)生氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。ROS能損傷細(xì)胞的所有組分，包括蛋白質(zhì)、脂類、DNA，也包括細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。RPE層特殊的解剖特點(diǎn)和生理特點(diǎn)使其對(duì)氧化應(yīng)激損傷更為敏感，成為產(chǎn)生ROS的理想場(chǎng)所，引發(fā)細(xì)胞損傷變性，潛在導(dǎo)致RPE細(xì)胞凋亡。一方面，RPE層位于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管之間，處于極高的氧分壓環(huán)境中；另一方面，RPE細(xì)胞吞噬并消化富含不飽和脂肪酸的感光細(xì)胞外節(jié)，而不飽和脂肪酸極易氧化并激活一連串的氧化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的ROS[18]，同時(shí)，RPE細(xì)胞的吞噬過(guò)程本身也是一個(gè)促進(jìn)內(nèi)源性的H2O2和ROS產(chǎn)生的氧化應(yīng)激過(guò)程。RPE對(duì)氧化因素的易患性促進(jìn)了ROS在視網(wǎng)膜的堆積，隨著產(chǎn)生的ROS不斷增多，氧化應(yīng)激水平升高，對(duì)AMD的影響日益突出。Evans[19]發(fā)現(xiàn)吸煙能增加罹患AMD的風(fēng)險(xiǎn)，但飲食中攝入大量抗氧化劑(如葉黃素、玉米黃素及維生素C等)可以降低AMD患病風(fēng)險(xiǎn)，提示吸煙通過(guò)氧化應(yīng)激的方式作用于視網(wǎng)膜黃斑區(qū)。氧化損傷可以存在多種表現(xiàn)方式，包括細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器退化，中斷細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的改變等。mtDNA的修復(fù)功能缺陷,直接影響線粒體的氧化磷酸化功能，使呼吸鏈中斷，ATP產(chǎn)生減少，ROS生成增多，而ROS反過(guò)來(lái)又加重mtDNA的損傷，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致整個(gè)細(xì)胞功能瓦解。Mao等[20]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),RPE細(xì)胞的線粒體氧化應(yīng)激導(dǎo)致了局限性的視網(wǎng)膜變性。Feher等[21]和Karunadharma等[22]通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn),AMD患者的視網(wǎng)膜中明確存在mtDNA的異常，異常程度與AMD病理改變呈高度相關(guān)性，提示mtDNA損傷在AMD的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。

香煙中的大量氧化物質(zhì)可以通過(guò)肺泡壁進(jìn)入全身循環(huán)。除了產(chǎn)生短暫的活性氧，香煙煙霧中還含有大量的穩(wěn)定復(fù)合物也能產(chǎn)生氧化損傷，主要有丙烯醛、氫醌和金屬鎘，且均已被證明是與RPE細(xì)胞損傷的體外或體內(nèi)模型[23-25]。其中丙烯醛為一種不飽和醛，可誘導(dǎo)糖基化終末產(chǎn)物前體和脂質(zhì)化終末產(chǎn)物前體的蛋白修飾，增強(qiáng)其結(jié)構(gòu)[26]；氫醌是一種促氧化劑，本身可以被氧化，通過(guò)與DNA共價(jià)結(jié)合的方式與谷胱甘肽相結(jié)合，形成強(qiáng)烈的線粒體毒素或誘導(dǎo)mtDNA損傷；金屬鎘通過(guò)在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜累積產(chǎn)生氧化損傷[23]。

2.1.2抗氧化劑的消耗正常情況下，人體內(nèi)存在兩類抗氧化系統(tǒng),一類是酶抗氧化系統(tǒng),包括超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等，這些酶可以清除ROS；另一類是非酶抗氧化系統(tǒng),包括維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素、谷胱甘肽等，這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能抑制過(guò)氧化物的生成，干擾氧化反應(yīng)的進(jìn)行。抗氧化酶的表達(dá)受相應(yīng)的細(xì)胞因子調(diào)控，其中轉(zhuǎn)錄因子NF-E2 相關(guān)因子是重要的調(diào)節(jié)者,在氧化應(yīng)激狀態(tài)下通過(guò)與抗氧化反應(yīng)元件相互作用，調(diào)節(jié)抗氧化蛋白和Ⅱ相代謝酶的表達(dá),引起抗氧化反應(yīng)[27-28]。在病理狀態(tài)下，這些保護(hù)機(jī)制被抑制。與不吸煙者相比，吸煙者血漿中維生素C和胡蘿卜素水平顯著下降,可能與吸煙引起的氧化應(yīng)激有關(guān)[29]，而在體外試驗(yàn)中證實(shí)補(bǔ)充維生素C可抑制氧化損傷[30]。

2.2補(bǔ)體活化炎癥很早即被發(fā)現(xiàn)在AMD的發(fā)生、發(fā)展中起作用。受損的細(xì)胞或碎片在RPE細(xì)胞和Bruch膜之間積累，成為慢性炎癥反應(yīng)的刺激物，在眼底形成一種炎癥前期微環(huán)境，刺激RPE細(xì)胞或Bruch膜表達(dá)炎癥介質(zhì)，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生和AMD形成[31]。補(bǔ)體是存在于血清和組織液中的一組可溶性蛋白，通過(guò)經(jīng)典途徑、旁路途徑或甘露聚糖結(jié)合凝集素途徑活化后發(fā)揮抗感染和免疫防御作用，參與免疫病理反應(yīng)。在補(bǔ)體活化過(guò)程中，補(bǔ)體因子H(complement factor H，CFH)作為抑制性調(diào)節(jié)蛋白，在旁路激活途徑中與C3b結(jié)合，抑制C3轉(zhuǎn)化酶形成，從而調(diào)節(jié)補(bǔ)體活化程度和降低補(bǔ)體的促炎性效應(yīng)[32]。同時(shí)，CFH可水解C3b，調(diào)控補(bǔ)體激活反應(yīng)的進(jìn)程。近期研究表明CFH基因多態(tài)性與AMD有密切關(guān)系，補(bǔ)體抑制物變異后可引起外層視網(wǎng)膜表面CFH與C反應(yīng)蛋白或肝素結(jié)合蛋白的改變，從而影響視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)水平，使補(bǔ)體過(guò)度活化，破壞Bruch膜完整性，導(dǎo)致AMD的發(fā)生和發(fā)展[33]。

CFH的循環(huán)，作為補(bǔ)體替代途徑的抑制劑，在吸煙者中亦降低，提示吸煙通過(guò)修飾C3和激活補(bǔ)體替代途徑來(lái)直接激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)玻璃膜疣中的補(bǔ)體C3a 和C5可明顯刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，提示補(bǔ)體活化在AMD進(jìn)展中亦起重要作用[34]。

2.3血管改變吸煙導(dǎo)致的脈絡(luò)膜血管改變主要有以下三個(gè)方面。①慢性煙霧暴露被證明改變了血液凝固動(dòng)力學(xué)和纖維蛋白結(jié)構(gòu)，兩者都有助于血栓形成[35]。AMD的血管模型表明，脈絡(luò)膜血管發(fā)生的變化，類似于動(dòng)脈粥樣硬化，負(fù)責(zé)AMD的進(jìn)展[36]。②香煙通過(guò)激活α-腎上腺素能受體引起血管收縮，同樣導(dǎo)致了脈絡(luò)膜的血流量減少。Friedman[37]提出，脈絡(luò)膜血流的減少可能會(huì)影響RPE碎片的清除，導(dǎo)致其形成在Bruch膜沉積。③吸煙也可能直接誘導(dǎo)脈絡(luò)膜新生血管生成。研究表明，煙霧暴露可以改變雞胚絨毛尿囊膜血管增生的分支模式，同時(shí)，致成纖維細(xì)胞數(shù)量增加，細(xì)胞外基質(zhì)的復(fù)合物改變，以影響雞胚絨毛尿囊膜的結(jié)構(gòu)完整性[38]。

3治療

目前對(duì)濕性AMD的治療主要是玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物，但價(jià)格昂貴，而對(duì)干性AMD的治療尚缺乏有效手段，唯一獲得認(rèn)可的治療方法是基于“年齡相關(guān)性眼病研究”的多種維生素配方藥以抗氧化，但其并不能有效阻止疾病的進(jìn)展，只能降低患者發(fā)展成晚期高危AMD的危險(xiǎn)性[39]。其他正在研究中的抗氧化劑包括鋅制劑、多聚不飽和脂肪酸,類胡蘿卜素、番茄紅素和多酚等，因其能延緩AMD的進(jìn)展被國(guó)外很多AMD 患者所接受,但其安全性、有效性等尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。需要注意的是，Kalariya等[40]證明類胡蘿卜素衍生醛可以誘導(dǎo)人視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞19死亡，且人視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞19中的類胡蘿卜素衍生醛與ROS的升高呈濃度依賴性，因此補(bǔ)充大劑量的類胡蘿卜素，其衍生物對(duì)視網(wǎng)膜的毒性作用可能大于保護(hù)作用，所以在應(yīng)用類胡蘿卜素尤其是葉黃素和玉米黃素應(yīng)選擇合適的劑量。而Alpha_Tocopherol,Beta_Carotene Cancer Prevention Study(ATBC)和Beta_Carotenoid and Retinol Efficacy Trial (CARET)通過(guò)研究和隨訪發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充高劑量β-胡蘿卜素反而增加吸煙人群肺癌的危險(xiǎn)性[41-42]。因此，抗氧化劑的代謝和作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，特別是對(duì)吸煙者的影響仍屬未知領(lǐng)域。

4結(jié)語(yǔ)

AMD是常見的致盲性眼病，吸煙對(duì)本病的嚴(yán)重危害可見一斑，在目前尚無(wú)有效治療手段的情況下，作為眼科工作者，首先應(yīng)提倡全民戒煙，其次應(yīng)積極尋找新的治療靶點(diǎn)，降低氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)RPE 細(xì)胞正常生理結(jié)構(gòu)、功能和數(shù)量、抑制其凋亡，開發(fā)有效的抗氧化手段為AMD治療提供新的可能。另外，吸煙劑量與AMD發(fā)病的流行病學(xué)調(diào)查及導(dǎo)致AMD發(fā)生、發(fā)展的更多作用機(jī)制等仍需進(jìn)一步的前瞻性隊(duì)列研究和大規(guī)模長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)。

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Research Progress of the Correlation between Cigarette Smoking and Age-related Macular DegenerationANNa,ZHUANGZeng-yuan,LIANGLi-na.(LaboratoryofEyeHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100040,China)

Abstract：Age-related macular degeneration(AMD) is a kind of senile degenerative disease of macular.Along with the aging population increasing,it has become one of the main blinding diseases.It is influenced by environmental and genetic factors,and cigarette smoking is one of the most important environmental factors and also the only controllable factor.The mechanisms include oxidative stress,antioxidant depletion,complement activation and vascular changes.Cigarette smoking can lead to the damage of retinal pigment epithelium cell′s normal physiological structure,functional damage and the number decrease,forming dry AMD(atrophic AMD) which has no effective treatment so far.

Key words：Age-related macular degeneration; Cigarette smoking; Oxidative stress; Mechanism； Antioxidant

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-02-27編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.034

中圖分類號(hào)：R774.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3163-03