張　雯 (綜述),胡　薇(審校)

(1.青海省交通醫(yī)院普外科，西寧 810008; 2.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院甲乳外科，上海 200433)

甲狀腺球蛋白抗體與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)性分析

張雯1(綜述),胡薇2※(審校)

(1.青海省交通醫(yī)院普外科，西寧 810008; 2.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院甲乳外科，上海 200433)

摘要：甲狀腺癌是一種常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，我國甲狀腺癌發(fā)病率逐年升高。甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)是自身免疫性甲狀腺疾病患者血清中的一種常見的自身抗體，TgAb值增高常見于慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎易發(fā)展成甲狀腺乳頭狀癌(PTC)。近幾年很多學(xué)者做了大量研究認(rèn)為TgAb可能成為PTC的相關(guān)預(yù)測因子，但這一觀點(diǎn)仍存在爭議。TgAb對PTC的篩查和預(yù)后方面有重要意義。

關(guān)鍵詞：甲狀腺乳頭狀癌；甲狀腺球蛋白抗體；慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎

甲狀腺癌是一種常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的1%左右[1]，人群發(fā)病率為1/30萬～1/20萬，最常見的病理類型為甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)，占70%～75%[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)甲狀腺癌發(fā)病率在逐年升高，50歲以上的女性為高發(fā)人群，觸診與高分辨的超聲可發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫瘤[3]，但不能確定腫瘤的良、惡性，進(jìn)而不能指導(dǎo)疾病的早期治療。如何鑒別甲狀腺腫瘤的性質(zhì)就成為學(xué)者的研究熱點(diǎn)問題。甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb)可能成為甲狀腺癌相關(guān)的預(yù)測因子，這一觀點(diǎn)仍存在爭議?，F(xiàn)對PTC與TgAb的相關(guān)性予以綜述。

1慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎與PTC的關(guān)系

TgAb是自身免疫性甲狀腺疾病患者血清中的一種常見自身抗體，血清TgAb測定值增高常見于慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis，CLT)，CLT 是一種自身免疫性疾病，它的主要特點(diǎn)是淋巴細(xì)胞的廣泛浸潤、組織纖維化和實(shí)質(zhì)萎縮[4]。20%的CLT 患者可能會(huì)發(fā)展成PTC，患有CLT 比不患CLT 的人更容易得PTC[3]。Fiore等[5]通過對13 738例 CLT患者進(jìn)行研究分析得出PTC在伴有結(jié)節(jié)的CLT 患者中有顯著的高發(fā)病率。CLT 是患PTC的1個(gè)危險(xiǎn)因素[6]，Vasileiadis等[3]認(rèn)為 TgAb是PTC的1個(gè)潛在標(biāo)志物。

2TgAb監(jiān)測對PTC的意義

2.1TgAb監(jiān)測對診斷PTC的意義為了使PTC患者盡早得到有效治療，必須對PTC患者作出早期診斷，但目前術(shù)前診斷PTC沒有一種特異性的腫瘤標(biāo)志物。Azizi和Malchoff[7]為了檢驗(yàn)自身免疫性甲狀腺疾病與甲狀腺癌之間的聯(lián)系，進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，選取了2500例行細(xì)針穿刺抽吸活檢的甲狀腺結(jié)節(jié)病例，并在行細(xì)針穿刺抽吸活檢前已行促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、TgAb、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)測定，其中202例確診為甲狀腺癌，51例患者傾向于甲狀腺癌，剩下的2247例為甲狀腺良性結(jié)節(jié)，結(jié)果顯示，甲狀腺癌與TgAb水平的升高和年齡<55歲相關(guān)。得出結(jié)論：在診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)的患者中TgAb水平的升高和甲狀腺癌是有關(guān)聯(lián)的。Boi等[8]回顧性分析了2053例行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查的甲狀腺結(jié)節(jié)病例，并檢測了抗甲狀腺自身抗體(antithyroid autoantibodies,ATA)(包括TPOAb及TgAb)和TSH的值，按細(xì)胞學(xué)分組分為良性組(Ⅱ組)；不確定組(Ⅲ組)；以及可能或惡性組(Ⅳ組)，組織學(xué)可利用的病例為301例，用Logistic回歸分析數(shù)據(jù)后得出，在Ⅳ組中ATA陽性比ATA陰性的發(fā)病率高；在Ⅲ組中ATA陰性惡性腫瘤的患病率顯著低于ATA陽性的病例，得出結(jié)論：ATA與升高的TSH是診斷甲狀腺惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊煒和姚丹[9]根據(jù)術(shù)中病理檢查結(jié)果分為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的觀察組和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫未合并甲狀腺癌的對照組，檢測甲狀腺局部情況以及TgAb、甲狀腺微粒體抗體的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，觀察組患者的單個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)19例(73.%)、砂礫樣鈣化23例(88.5%)；TgAb的信使RNA水平和蛋白水平均高于對照組，得出結(jié)論：單個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺沙礫樣鈣化以及TgAb水平可作為篩查結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的有效指標(biāo)。李金華等[10]選取180例分化型甲狀腺癌為A組，150例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫為B組，健康人120例為對照組(C組)。所有入選對象均行甲狀腺超聲、甲狀腺功能及甲狀腺CT檢查。結(jié)果顯示，A組甲狀腺球蛋白和TgAb分別為40.0%和43．3%，顯著高于B組7.33%和9．33%及C組4.17%和7.5%，A組與B、C組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但B組與C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。得出結(jié)論甲狀腺球蛋白及TgAb測定在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺癌的鑒別診斷上有臨床意義。Wu等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，選取2132例不存在自身免疫性甲狀腺疾病的并已行甲狀腺切除術(shù)的患者，把他們細(xì)分成TgAb陽性或TPOAb陽性組，TgAb陽性、TPOAb陽性組或者TgAb陰性、TPOAb陰性組進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示，在TgAb陽性組中患PTC的比率很高，PTC發(fā)病和TgAb陽性、TPOAb陽性以及TSH>1.35mU/L有關(guān)聯(lián)，得出其中一項(xiàng)結(jié)論是TgAb或TPOAb對診斷PTC是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測因子。TgAb可以作為術(shù)前診斷PTC的一個(gè)重要的篩查指標(biāo)，如果患者患有甲狀腺結(jié)節(jié)并伴有TgAb升高，結(jié)節(jié)是惡性腫瘤的可能就大，應(yīng)建議患者應(yīng)行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。

2.2TgAb監(jiān)測對于PTC術(shù)后患者預(yù)后的意義行甲狀腺全切術(shù)的PTC患者中，定期隨訪血清甲狀腺球蛋白有助于PTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的監(jiān)測及預(yù)后評價(jià)。甲狀腺球蛋白是PTC患者行甲狀腺全切術(shù)后的一個(gè)腫瘤標(biāo)志物[12]。但是在測定甲狀腺球蛋白時(shí)TgAb會(huì)對其產(chǎn)生負(fù)干擾[13]，即使是非常低水平的TgAb也會(huì)使甲狀腺球蛋白出現(xiàn)假陰性，那么當(dāng)血清中檢測不到甲狀腺球蛋白時(shí)，TgAb可能就成為監(jiān)測PTC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的一個(gè)有用的腫瘤標(biāo)志物[14]。Tsushima等[15]回顧了225例術(shù)前TgAb(+)的PTC患者在行甲狀腺全切術(shù)后1～2年內(nèi)TgAb的變化及患者的預(yù)后。他們將患者分為3組，第1組為術(shù)后TgAb值下降>50%的181例患者(80.4%)(組1)；第2組為術(shù)后TgAb值下降<50%的22例患者(9.8%) (組2)；第3組為術(shù)后TgAb值上升的22例患者(9.8%)(組3)，對預(yù)后因素的結(jié)果的多變量分析提示，組2、組3預(yù)后不良，從而得出結(jié)論：在行甲狀腺全切術(shù)的PTC患者中，術(shù)后周期性、動(dòng)態(tài)的檢測TgAb可更好地判斷PTC的預(yù)后，術(shù)后連續(xù)監(jiān)測TgAb的變化對預(yù)測PTC愈合是有參考意義的。范群等[16]選擇169例術(shù)后病理診斷為分化型甲狀腺癌，殘留甲狀腺組織已完全去除，甲狀腺球蛋白陰性、TgAb陽性的患者，將其分為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移組(A組)59例和無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移組(B組)110例。以電化學(xué)發(fā)光法測定血清甲狀腺球蛋白、TgAb水平，根據(jù)其TgAb值進(jìn)行受試者工作特征曲線及不同閾值的陽性分層似然比分析得出結(jié)論TgAb可作為監(jiān)測術(shù)后殘留甲狀腺組織已完全去除且甲狀腺球蛋白陰性TgAb陽性分化型甲狀腺癌患者發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，其診斷臨界點(diǎn)為0.204 U/L。TgAb值越高，發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的可能性越大。Durante等[17]回顧分析了220例TgAb陽性(研究組)的PTC患者及1020例TgAb陰性(對照組)的PTC患者，對他們之間的腫瘤特性和長期的預(yù)后進(jìn)行了對比分析，結(jié)果顯示，平均年齡在45.9歲的TgAb陽性PTC患者比TgAb陰性患者具有顯著增高的流行性和轉(zhuǎn)移性；在1年的隨訪中，研究組的患者比對照組的腫瘤持續(xù)性和復(fù)發(fā)性更高。得出結(jié)論：在PTC患者行甲狀腺切除術(shù)后1年內(nèi)血清TgAb陽性的患者比TgAb陰性的患者更容易復(fù)發(fā)，TgAb陰性的患者長期的預(yù)后結(jié)果可能更令人樂觀。Ozkan等[18]對231例分化型甲狀腺癌行18氟代脫氧葡萄糖標(biāo)記的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(18F-fluorodeoyglucose positron emission tomography/computer tomography,18F-FDG PET/CT)的病例進(jìn)行了回顧性分析，其中48例僅有TgAb水平升高，排除其中17例患有淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的患者，其余31例患者(女27例和男4例，平均年齡為50.29)被列入研究。入選的標(biāo)準(zhǔn)為131I治療后行頸部超聲和胸部CT檢查無病理發(fā)現(xiàn)的條件下，檢測血清TSH>30 miu/L時(shí)，僅能測到升高的TgAb，而甲狀腺球蛋白為陰性。行18F-FDGPET/CT 檢查后發(fā)現(xiàn)有淋巴和骨轉(zhuǎn)移的16例，無轉(zhuǎn)移的15例，把行18F-FDG PET/CT檢查結(jié)果與臨床隨訪資料和病理組織學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行比較分析后發(fā)現(xiàn)4例、12例、2例、13例患者分別為假陽性、真陽性、假陰性、真陰性，這4組行比對分析得出：在靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和18F-FDG PET/CT在復(fù)發(fā)性疾病的檢測精度分別為75%、76%、75%、86%、80%。得出結(jié)論：單獨(dú)升高的TgAb水平可能是分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)的一個(gè)預(yù)測因子。因?yàn)榉只图谞钕侔┌≒TC和濾泡狀甲狀腺癌，從Ozkan等[18]的研究結(jié)果可推出，單獨(dú)升高的TgAb水平可能是PTC復(fù)發(fā)的一個(gè)預(yù)測因子。在行甲狀腺全切術(shù)后的PTC患者，經(jīng)過131I治療后如果血清中檢測不到甲狀腺球蛋白，檢測TgAb對PTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有重要價(jià)值，TgAb升高建議行18F-FDG PET/CT，TgAb在正常范圍可定期隨訪。

3小結(jié)

研究表明，TgAb增高可能是導(dǎo)致PTC的1個(gè)危險(xiǎn)因素，但也有國外學(xué)者Smooke-Praw等[19]認(rèn)為由于收集的樣本量少、患者的選擇和使用不尋常的檢測方法等以致TgAb水平的臨床應(yīng)用不能推廣至大多數(shù)PTC患者中。還有學(xué)者M(jìn)cLeod等[20]認(rèn)為圍術(shù)期TgAb不是PTC的1個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子，而術(shù)前TSH的水平可能可以預(yù)測PTC復(fù)發(fā)或者死亡?？傊@一觀點(diǎn)仍存在爭議。 TgAb在對PTC的篩查和預(yù)后方面有重要意義，但是目前沒有一個(gè)明確的值能定量地分析TgAb對PTC影響，臨床還是要依靠放射以及綜合生化檢驗(yàn)等多模式的方式來診斷PTC和判斷PTC的預(yù)后。

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Analysis of Correlation between Thyroglobulin Antibody and Papillary Thyroid CarcinomaZHANGWen1,HUWei2.(1.DepartmentofSurgery,TrafficHospitalofQinghaiProvince，Xining810008,China； 2.DepartmentofThyroidandBreastSurgery,ChanghaiHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China)

Abstract:Thyroid cancer is a common endocrine malignancy,and the incidence is increasing year by year in China.Thyroglobulin antibody(TgAb) is a common serum antibodys in patients with autoimmune thyroid disease,and Hashimoto′s thyroiditis(HT) is often accompanied with increased TgAb,HT is prone to develop into papillary thyroid carcinoma(PTC) easily.Many scholars believe that TgAb may become a predictor for PTC,which is still controversial.TgAb is meaningful for the screening and prognosis of PTC.

Key words:Papillary thyroid carcinoma; Thyroglobulin antibody; Chronic lymphocytic thyroiditis

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-12編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.022

中圖分類號(hào)：R736.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3133-03