石惠玲(綜述)，蘆愛萍(審校)

(1.廣東醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣東 湛江 524000； 2.深圳市第五人民醫(yī)院兒科,廣東 深圳 518000)

骨膜蛋白在支氣管哮喘中的研究進(jìn)展

石惠玲1△(綜述)，蘆愛萍2※(審校)

(1.廣東醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣東 湛江 524000； 2.深圳市第五人民醫(yī)院兒科,廣東 深圳 518000)

摘要：骨膜蛋白，一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，屬于成束蛋白家族，已經(jīng)被報(bào)道在組織器官發(fā)育或修復(fù)的重構(gòu)過程中起重要作用，慢性呼吸道炎癥和氣道重構(gòu)是支氣管哮喘的顯著特征。研究發(fā)現(xiàn)，骨膜蛋白是白細(xì)胞介素(IL)4和IL-13的下游蛋白，IL-4和IL-13是Th2型免疫反應(yīng)的特征細(xì)胞因子，骨膜蛋白是支氣管哮喘的上皮下纖維化的組成部分，在過敏性哮喘的激活和維持階段起重要作用。

關(guān)鍵詞：支氣管哮喘；骨膜蛋白；Th2型免疫反應(yīng)；白細(xì)胞介素13；白細(xì)胞介素4

一個(gè)典型的呼吸道炎癥由4個(gè)階段組成：微生物的入侵或組織的損傷；通過免疫應(yīng)答識(shí)別感染或組織損傷；通過免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞因子、生物活性胺、類花生酸等介質(zhì)；介質(zhì)對(duì)靶向組織的效應(yīng)。一旦入侵的微生物被清除或受損的組織修復(fù)，炎癥反應(yīng)就被終止。但是，如果炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，一個(gè)慢性炎癥反應(yīng)就會(huì)產(chǎn)生。由過敏原觸發(fā)引起的過敏性疾病，如支氣管哮喘和特異性皮炎通常一開始就是慢性的，所以這些疾病受影響的病變組織是慢性炎癥。哮喘組織顯示，黏膜化生、平滑肌的肥厚和上皮下基質(zhì)蛋白的沉積也是專業(yè)上的術(shù)語(yǔ)“氣道重構(gòu)”。這些組織的改變導(dǎo)致氣流受限和呼吸道高反應(yīng)性。骨膜蛋白，一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在過敏性疾病的慢性階段中作為一種新型的介質(zhì)出現(xiàn)，而且在過敏性炎癥的組織重構(gòu)中起重要作用。現(xiàn)就骨膜蛋白在支氣管哮喘過敏性炎癥中的作用和臨床應(yīng)用予以綜述。

1骨膜蛋白的特征

骨膜蛋白，曾被命名為成骨細(xì)胞特異性因子2，它是Takeshita等[1]從成骨細(xì)胞系MC3TC-E1Cdna文庫(kù)中克隆的一種骨黏附分子，后由Horiuchi等[2]重新命名為骨膜蛋白。骨膜蛋白是一種分子質(zhì)量為93 300大小的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白[3]，骨膜蛋白基因位于鼠的第3號(hào)染色體以及人的第13號(hào)染色體上。它屬于成束蛋白家族，與成束蛋白1是同形異構(gòu)體。骨膜蛋白由三部分組成：N端是界面蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域、中間是4個(gè)串聯(lián)的成束蛋白1結(jié)構(gòu)域、C端是拼接的結(jié)構(gòu)域。EMI結(jié)構(gòu)域能夠結(jié)合膠原蛋白1和纖連蛋白,同時(shí)成束蛋白1結(jié)構(gòu)域能夠結(jié)合韌黏素C和骨形態(tài)發(fā)生蛋白1，C端可進(jìn)行選擇性剪切，所形成的分子是骨膜蛋白的異構(gòu)體，均具有細(xì)胞黏附的功能。骨膜蛋白能夠與其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白或蛋白酶在細(xì)胞外相互作用，在維持組織結(jié)構(gòu)或纖維化形成過程中起重要作用。

自從第1次從小鼠的成骨細(xì)胞系中分離出來(lái)，人們就開始研究骨膜蛋白在骨學(xué)中的作用，發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白能促進(jìn)骨骼發(fā)育/重構(gòu)和增加骨強(qiáng)度。骨膜蛋白被證明有助于骨骼發(fā)育/重構(gòu)和增加骨強(qiáng)度，在骨折的修復(fù)或應(yīng)付骨骼發(fā)育/重構(gòu)被修復(fù)時(shí)的機(jī)械應(yīng)力時(shí)骨膜蛋白的表達(dá)是上調(diào)的[4]。隨后骨膜蛋白的生物學(xué)作用延伸到了心臟學(xué)方面，骨膜蛋白在胎兒母體中心臟瓣膜發(fā)育和心臟纖維骨架形成期間，對(duì)心血管的分化中起關(guān)鍵作用，甚至在出生后的階段，骨膜蛋白的表達(dá)比胚胎期階段低，在心肌受到侵犯/損傷或心臟重構(gòu)時(shí)骨膜蛋白的表達(dá)快速上調(diào)[5]。還有研究發(fā)現(xiàn)，骨膜蛋白可誘導(dǎo)心肌增生，從而加速心肌梗死的修復(fù)過程[6]。最近發(fā)現(xiàn)一旦皮膚損傷，骨膜蛋白在肉芽組織中短暫表達(dá)并且能夠加快傷口修復(fù)[7]。上述研究結(jié)果都暗示，骨膜蛋白是一種重構(gòu)分子，骨膜蛋白在多種生理或病理狀態(tài)下的間葉組織重構(gòu)中起重要作用。

通常細(xì)胞外基質(zhì)蛋白先結(jié)合到細(xì)胞表面上的受體，然后在細(xì)胞的激活中而不是維持組織結(jié)構(gòu)中起作用，隨著骨膜蛋白越來(lái)越多的被理解，它還作為細(xì)胞基質(zhì)蛋白中的一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在維持組織結(jié)構(gòu)或纖維化形成過程中起重要作用[8]。骨膜蛋白能夠與Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原蛋白、纖連蛋白、腱糖蛋白C等其他細(xì)胞外基質(zhì)成分直接相互作用，并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的浸潤(rùn)和收縮。一些整合素,如ανβ1、ανβ3、ανβ5和α6β4等已被報(bào)道是骨膜蛋白的受體，骨膜蛋白與這些整合素相互作用，為組織生長(zhǎng)和重構(gòu)提供條件[9]，骨膜蛋白和這些整合素分子結(jié)合激活信號(hào)通路，包括局部黏著斑激酶、磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶B、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、核因子κB和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3，激活這些信號(hào)通路有助于骨膜蛋白作為一種重構(gòu)分子發(fā)揮其生物學(xué)作用[10]。

2骨膜蛋白——一種新型的支氣管哮喘介質(zhì)

白細(xì)胞介素13(interleukin 13,IL-13)是一種Th2型免疫應(yīng)答的炎性介質(zhì)，在哮喘發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色?！癟h2 增高型哮喘”不僅表現(xiàn)為IL-13升高，而且還伴有其他生物指標(biāo)的上升，如骨膜蛋白。變應(yīng)原暴露引起的Th2型炎癥反應(yīng)通過IL-4和IL-13誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞骨膜蛋白的產(chǎn)生，IL-13在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的重要性在2000年左右基于小鼠動(dòng)物模型和哮喘易患基因的分析中已經(jīng)確立,支氣管上皮細(xì)胞是IL-13引起呼吸道高反應(yīng)的一個(gè)重要作用部位。為了闡述IL-13 在人類支氣管上皮細(xì)胞中的作用，用DNA微陣列的方法全面鑒定IL-13可誘導(dǎo)的基因，發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白是一種高度表達(dá)的基因,它的表達(dá)比健康對(duì)照組增加44.4倍[11]，IL-4同IL-13一樣也能誘導(dǎo)骨膜蛋白的產(chǎn)生。為了研究骨膜蛋白在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用，研究抗骨膜蛋白抗體和應(yīng)用免疫組織化學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白沉積在哮喘患者增厚的基膜中[12]，而且支氣管上皮細(xì)胞的骨膜蛋白表達(dá)與呼吸道基膜的厚度相關(guān)(r=0.56,P=0.000)[13]。骨膜蛋白的定位和其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白一樣，骨膜蛋白是支氣管哮喘上皮下纖維化的一個(gè)新的組成成分。用IL-4或IL-13依賴的方法發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白沉積在動(dòng)物模型的上皮下區(qū)域[14]，第1次是在呼吸道支氣管上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白是IL-13的誘導(dǎo)基因，但是經(jīng)過IL-4或IL-13刺激，呼吸道上皮細(xì)胞是在mRNA水平而不是蛋白質(zhì)水平表達(dá)骨膜蛋白，同時(shí)成纖維細(xì)胞也能分泌骨膜蛋白。這是第一個(gè)正式證據(jù)證明骨膜蛋白參與支氣管哮喘和過敏性炎癥。

隨后Woodruff等[11]證實(shí)，哮喘患者的骨膜蛋白表達(dá)上調(diào)。根據(jù)IL-13和IL-5表達(dá)的高低，哮喘患者可分為“高Th2型”和“低Th2型”哮喘。骨膜蛋白連同氯通道調(diào)節(jié)器1和絲氨酸蛋白酶抑制劑均是高Th2型哮喘的特征分子[15]。該研究結(jié)果奠定了應(yīng)用骨膜蛋白作為高Th2型哮喘的生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)。

3骨膜蛋白在過敏性炎癥中的作用

在肺成纖維細(xì)胞和支氣管哮喘纖維化過程中，骨膜蛋白是IL-13或IL-14的高誘導(dǎo)產(chǎn)物，是參與Th2型免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子，由此認(rèn)為骨膜蛋白參與了過敏性炎癥的過程。雖然骨膜蛋白在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用仍不清楚，但是Izuhara等[16]在用骨膜蛋白基因缺乏的小鼠和用角質(zhì)細(xì)胞、纖維母細(xì)胞三維器官共培養(yǎng)系統(tǒng)來(lái)研究骨膜蛋白在皮膚組織激發(fā)和維持過敏性炎癥的發(fā)病機(jī)制。過敏原入侵觸發(fā)Th2型免疫反應(yīng)，IL-4和IL-13刺激成纖維細(xì)胞的骨膜蛋白表達(dá)。骨膜蛋白與角質(zhì)細(xì)胞上的整合素結(jié)合，刺激包括胸腺基質(zhì)淋巴生成素在內(nèi)的前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這些來(lái)自角質(zhì)細(xì)胞的前炎性細(xì)胞因子放大Th2型免疫反應(yīng)，因此IL-4、IL-13、骨膜蛋白和前炎性細(xì)胞因子(包括胸腺基質(zhì)淋巴生成素)在過敏性皮膚炎癥中組成一個(gè)惡性循環(huán)。通過成纖維細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞的相互作用，骨膜蛋白在放大和維持過敏性炎癥中起關(guān)鍵作用。而且，有證據(jù)證明骨膜蛋白作為一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生、嗜酸粒細(xì)胞招募或激活呼吸道上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α增強(qiáng)肺部炎癥[17]。

最近Bentley等[18]報(bào)道,骨膜蛋白對(duì)室塵螨致敏和激發(fā)階段的最大呼吸道炎癥和呼吸道高反應(yīng)性是必不可少的，用骨膜蛋白基因缺失的小鼠和抗骨膜蛋白中性化抗體方法進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)兩者均會(huì)減輕室塵螨誘導(dǎo)炎癥和黏膜化生。但仍然需要更多研究來(lái)闡明骨膜蛋白在支氣管哮喘中的作用。

4骨膜蛋白——過敏性哮喘的生物標(biāo)志物

Matsumoto[19]多中心對(duì)照、雙盲試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者血清骨膜蛋白水平為92.8 μg/L，顯著高于健康對(duì)照組的39.1 μg/L(P<0.05),認(rèn)為骨膜蛋白是肺功能下降和難治性Th2型炎癥的生物標(biāo)志物?；诠悄さ鞍资歉逿h2型哮喘(與低Th2型哮喘相比以呼吸道高反應(yīng)性、血清高IgE、嗜酸性炎癥、上皮纖維化和上皮黏蛋白為特征)的顯著分子研究結(jié)果[20]，基因技術(shù)把骨膜蛋白發(fā)展成為高Th2型哮喘的替代標(biāo)志物。由于IL-4和IL-13是支氣管哮喘動(dòng)物模型發(fā)作的關(guān)鍵分子，一些IL-4和(或)IL-3的拮抗劑已經(jīng)發(fā)展成治療哮喘的藥物。

對(duì)于糖皮質(zhì)激素抵抗型哮喘患者基因技術(shù)正在進(jìn)行抗IL-13抗體第Ⅱa階段的研究[21],在該試驗(yàn)中羅氏單抗可以很好地提高患者的肺功能，依據(jù)血清骨膜蛋白水平將患者分為高骨膜蛋白組和低骨膜蛋白組時(shí)，羅氏單抗對(duì)于高骨膜蛋白組顯現(xiàn)出顯著療效，對(duì)低骨膜蛋白組沒有療效。而且把哮喘患者分成高骨膜蛋白組和低骨膜蛋白組對(duì)于預(yù)測(cè)抗IgE抗體藥物效果也是有用的[22]。

抗哮喘的一線藥物是吸入糖皮質(zhì)激素，雖然吸入型糖皮質(zhì)激素對(duì)于大部分患者是有效的，但是仍然有一些患者對(duì)它是抵抗的。檢測(cè)哮喘患者血清骨膜蛋白，糖皮質(zhì)激素抵抗的患者能被分成高Th2型和低Th2型兩種，然后把Th2的拮抗劑(如羅氏單抗或奧馬珠單抗)推薦給Th2高的患者。這暗示血清骨膜蛋白可能是預(yù)測(cè)哮喘生物制劑療效的一種很好的指標(biāo)。

人們?yōu)榱嗽u(píng)估檢測(cè)血清骨膜蛋白對(duì)于吸入糖皮質(zhì)激素哮喘患者的療效，發(fā)現(xiàn)高水平血清骨膜蛋白組的哮喘通常是伴隨遲發(fā)型的、嗜酸性炎癥為主型的哮喘和阿司匹林不耐受性哮喘，高血清骨膜蛋白的患者傾向于對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素不敏感或激素逐漸減量后有哮喘再次發(fā)作的危險(xiǎn)[23-24]。上述研究說(shuō)明，骨膜蛋白對(duì)于研究開發(fā)支氣管哮喘的分層藥物是一個(gè)有用的生物標(biāo)志物。

5骨膜蛋白——治療過敏性疾病有前景的分子靶點(diǎn)藥物

根據(jù)前文提到的骨膜蛋白在過敏性疾病發(fā)病機(jī)制中的重要作用，它可能是研究這些疾病治療藥物的一個(gè)有前景的分子靶點(diǎn)。Izuhara等[16]在預(yù)防和治療兩個(gè)模型中應(yīng)用抗αν整合素中和抗體，發(fā)現(xiàn)在預(yù)防模型中同時(shí)給予抗αν整合素抗體和過敏原時(shí)，抗原誘導(dǎo)的類特應(yīng)性皮炎的表型已經(jīng)完全減少；在治療模型中，抗原誘導(dǎo)的類特應(yīng)性皮炎的表型建立之后再給予抗αv整合素抗體，類特應(yīng)性皮炎的表型也會(huì)減少，說(shuō)明阻斷骨膜蛋白和αν整合素組成的惡性循環(huán)可能會(huì)改善過敏性皮膚炎癥。

有兩種策略可以用來(lái)研發(fā)骨膜蛋白的拮抗劑：①研究一個(gè)可以阻斷骨膜蛋白和其受體αν整合素之間相互作用的分子；②研究一個(gè)可以下調(diào)骨膜蛋白表達(dá)的分子。迄今，旨在阻斷骨膜蛋白和αν整合素之間相互作用的抗骨膜蛋白中和抗體已經(jīng)開發(fā)出來(lái)。Orecchia等[25]發(fā)現(xiàn)，骨膜蛋白第2個(gè)死亡受體因子1結(jié)構(gòu)域的YH序列是整合素的結(jié)合位點(diǎn)。這或許可以解釋盡管骨膜蛋白缺乏精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，即RGD)序列但仍然能與整合素分子相結(jié)合。Bentley等[18]研究發(fā)現(xiàn),在肺纖維化和支氣管哮喘的小鼠模型中應(yīng)用抗αν整合素中和抗體顯示出治療效果。令人驚訝的是,盡管骨膜蛋白在整個(gè)過程中大量表達(dá)，但這些抗體的系統(tǒng)應(yīng)用改善了致病性表型。Masuoka等[26]研究發(fā)現(xiàn),骨膜蛋白在小鼠動(dòng)物模型的過敏性皮膚炎癥的發(fā)作和維持中起關(guān)鍵作用，在小鼠動(dòng)物模型中編碼骨膜蛋白基因的缺失或阻斷其與αν整合素結(jié)合能夠阻止室內(nèi)塵螨誘導(dǎo)的過敏性炎癥的進(jìn)展。RNA干擾方法已經(jīng)被用來(lái)下調(diào)骨膜蛋白的表達(dá)，但迄今為止這方面研究還較少，需要更多實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)其有效性。

6結(jié)語(yǔ)

越來(lái)越多的證據(jù)顯示,骨膜蛋白作為一種新型介質(zhì)在過敏性炎癥中的重要性，而且應(yīng)用骨膜蛋白來(lái)研究過敏性疾病的新型診斷和治療藥物方面已經(jīng)取得了一些進(jìn)展。因?yàn)楣悄さ鞍自谠S多生理和病理的狀態(tài)下充當(dāng)著重構(gòu)分子，所以骨膜蛋白參與過敏性炎癥的分子機(jī)制和在過敏性炎癥中針對(duì)骨膜蛋白的靶向治療的這些臨床應(yīng)用均可以延伸到其他炎癥疾病、惡性腫瘤和發(fā)展生物學(xué)等領(lǐng)域。

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New Research Development of Periostion in Bronchial AsthmaSHIHui-ling1,LUAi-ping2.(1.GraduateSchool,MedicalCollegeofGuangdong,Zhanjiang524000,China; 2.DepartmentofPediatrics,ShenzhenFifthPeople′sHospital,Shenzhen518000,China)

Abstract:Periostin,an extracellular matrix protein belonging to the fasciclin family,has been reported to play a critical role in the process of remodeling during tissue and organ development or repair.Chronic airway inflammation and airway remodeling is the typical feature of bronchial asthma.Studies found that periostin is a downstream molecule of interleukin IL-4 and IL-13,signature cytokines of Th2 immune responses,a component of subepithelial fibrosis in bronchial asthma,playing a critical role in the activation and maintenance of allergic asthma.

Key words:Brochial asthma; Periostin; Th2 immune responses; Interleukin-13; Interleukin-4

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-02-27編輯:伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.013

中圖分類號(hào)：R725.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3105-03