范小芬，鄧銀泉，吳國琳

(浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003)

非酒精性脂肪性肝病患者血清TNF-α、IL-6水平與胰島素抵抗相關性研究

范小芬，鄧銀泉，吳國琳

(浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003)

目的檢測非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)表達水平，并探討其與胰島素抵抗的相關性。方法測定106例 NAFLD患者血清TNF-α、IL-6、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)水平，采用穩(wěn)態(tài)模式評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，根據(jù)患者身高、體質量結果計算體質量指數(shù)(BMI)，并以同期不嗜酒的30名健康人為對照組進行比較。結果NAFLD組患者血清TNF-α、IL-6、FBG、FINS 水平及 BMI、HOMA-IR均明顯高于健康對照組(P均<0.01)。NAFLD組患者血清TNF-α、IL-6 水平與BMI、FINS 及HOMA-IR 呈正相關性(P均<0.01)。結論NAFLD 患者存在炎癥反應，血清 TNF-α、IL-6 水平升高與肥胖及以高胰島素血癥為主的胰島素抵抗密切相關。

非酒精性脂肪性肝?。荒[瘤壞死因子-α；白細胞介素-6；胰島素抵抗

近年來，低度系統(tǒng)性炎癥反應在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖、2型糖尿病等代謝疾病中備受重視，越來越多的研究表明某些炎性因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6 (IL-6) 、C反應蛋白參與了胰島素抵抗所致的NAFLD發(fā)病、發(fā)展過程，在NAFLD患者中高度表達[1-3]。本研究旨在觀察NAFLD患者血清TNF-α、IL-6水平情況，并探討其與胰島素抵抗的相關性，為NAFLD防治提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2010年3月—2013年2月我院脂肪肝?？崎T診及普通門診收治的NAFLD患者106例作為NAFLD組，均符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》診斷標準[4]且知情同意參加研究，其中男56例，女50例；年齡28～69(56.9±8.74)歲。排除年齡<18歲及>70歲者，妊娠或哺乳期婦女及精神病患者，酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物等所致的脂肪肝，合并糖尿病、冠心病、腫瘤、感染性疾病者。對照組30例為同期不嗜酒的健康者，男16例，女14例；年齡30～66(55.5±8.6)歲。2組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有研究對象均空腹測體質量、身高并行靜脈抽血。采用酶聯(lián)免疫(ELISA)法測定血清TNF-α、IL-6水平，試劑盒由深圳晶美生物工程公司提供；采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FBG)；采用放射免疫法測定空腹胰島素(FINS)。根據(jù)身高、體質量計算體質量指數(shù)(BMI)，BMI=體質量(kg)/身高(m)2，采用穩(wěn)態(tài)模式評估法評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

2 結 果

2.12組血清TNF-α、IL-6、FBG、FINS、HOMA-IR水平及BMI比較NAFLD組患者血清TNF-α、IL-6、FBG、FINS、HOMA-IR水平及BMI均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組血清TNF-α、IL-6、BMI、FBG、FINS、HOMA-IR水平比較

2.2NAFLD組患者血清TNF-α、IL-6水平與BMI、FBG、FINS、HOMA-IR的相關性Pearson相關分析顯示，NAFLD組患者血清TNF-α、IL-6水平與FINS、HOMA-IR、BMI呈正相關(P<0.05)。見表2。

3 討 論

隨著生活水平的提高和飲食結構的改變，非酒精性脂肪性肝病已成為我國常見的慢性肝病之一，嚴重危害了人民健康。脂肪肝的防治涉及多個學科，不僅是臨床醫(yī)學問題，還是預防醫(yī)學、社會醫(yī)學和衛(wèi)生行政部門共同面臨的重大課題[5]。

表2 NAFLD組患者血清TNF-α、IL-6水平與BMI、FBG、FINS、HOMA-IR的相關性

NAFLD的發(fā)病機制比較復雜，這是一個多因素引起肝臟脂肪沉積、氧化應激、線粒體功能受損和肝細胞慢性低度炎癥反應導致的肝細胞損傷、壞死、纖維化的病理生理過程。現(xiàn)在國內廣泛接受的是“二次打擊”學說，初次打擊主要是胰島素抵抗引起的肝臟脂肪病變，二次打擊主要是反應性氧化代謝產物增多，使脂肪變性的肝細胞發(fā)生持續(xù)低度炎性反應。而胰島素抵抗貫穿于脂肪肝“二次打擊”的始終，多種炎性細胞因子如TNF-α、IL-6、C反應蛋白可通過多種途徑引起胰島素抵抗，促進、加速NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

TNF-α、IL-6是一類作用廣泛的促炎癥細胞因子，主要來源于巨噬細胞、脂肪細胞或內皮細胞，是機體炎性反應和免疫應答反應的主要調節(jié)因子。正常情況下，健康人血液中含有生理水平的TNF-α、IL-6，具有抗感染和增強免疫功能的作用；當機體持續(xù)釋放過多或與其他細胞因子關系失調時，則損傷組織、加劇機體免疫功能紊亂。越來越多的研究表明NAFLD發(fā)生時血清TNF-α、IL-6表達增加，提示NAFLD患者可能由于肥胖、脂肪堆積而致TNF-α、IL-6分泌增加并通過多種途徑參與胰島素抵抗，在NAFLD的發(fā)病、發(fā)展中起著重要作用。分析其機制是：①TNF-α、IL-6可能通過抑制胰島素受體和胰島素受體底物-1(IRS-1)的酪氨酸殘基磷酸化，從而抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性而損害胰島素信號通路，誘導胰島素抵抗[6-7]。②TNF-α和IL-6通過下調或抑制脂肪細胞中葡萄糖轉運因子4(GLUT-4) 、IRS-1的表達，從而抑制胰島素刺激的葡萄糖轉運、影響胰島素信號的轉導，誘發(fā)胰島素抵抗[8-9]。③TNF-α、IL-6可促進脂肪細胞的分解，增加脂肪氧化，使體內游離脂肪酸升高，通過游離脂肪酸抑制葡萄糖代謝的氧化與非氧化途徑，使胰島素的生物學效應減低，產生胰島素抵抗。④細胞因子信號轉導抑制因子家族(SOCS)通過抑制胰島素受體和IRS-1酪氨酸磷酸化從而抑制胰島素的信號轉導，TNF-α、IL-6能誘導SOCS-3的表達,抑制胰島素信號轉導，參與胰島素抵抗的形成[7]。此外，細胞因子之間還存在著具有相互作用的復雜調節(jié)網(wǎng)絡系統(tǒng)，TNF-α、IL-6分泌過多可能導致改變的細胞因子表達譜間接作用于胰島素信號途徑，從而誘發(fā)胰島素抵抗。因此，TNF-α和IL-6可能是通過多種途徑引起胰島素抵抗，參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展，而胰島素抵抗的發(fā)生又降低了胰島素潛在的抗炎作用，又進一步促進了炎性因子的表達及炎癥的發(fā)展，二者交叉作用，互相影響。

本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD組血清TNF-α、IL-6的表達水平明顯較對照組顯著增高，且NAFLD組血清TNF-α、IL-6水平與BMI、FINS、HOMA-IR呈正相關，提示脂肪肝患者存在的慢性低度炎癥反應，炎癥反應程度與肥胖和以高胰島素血癥為主的胰島素抵抗有密切關系，它們彼此間相互作用加重胰島素抵抗及炎癥反應。因此，NAFLD的發(fā)生是多因素、多途徑的一個過程，深入研究炎性細胞因子的生理作用及其機制，對NAFLD及其相關疾病的防治具有重要意義。

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浙江省中醫(yī)藥管理局項目(2012ZB081)

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B

1008-8849(2015)33-3683-02

2015-04-01