陶　森(綜述)，郭　卉(審校)

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽科，天津 300193)

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肝活檢在肝病患者中的應(yīng)用

陶森※(綜述)，郭卉(審校)

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽科，天津 300193)

摘要：肝組織活檢是對(duì)各種肝臟疾病的性質(zhì)判定及嚴(yán)重程度評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)肝活檢術(shù)在肝病患者診治中有較為廣泛的應(yīng)用，相關(guān)研究報(bào)道頗多，表明其對(duì)肝損害病因判定、占位性病變性質(zhì)判定等諸多方面有重要意義，對(duì)于慢性乙型肝炎病毒感染者，從攜帶者到早期肝硬化的診斷以及慢性乙型肝炎療效的判定有重要作用。該文將介紹肝組織活檢的方法與安全性以及肝損害病因判定，重點(diǎn)介紹肝組織活檢在慢性乙型肝炎病毒感染者中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎；肝活檢；病理檢查

肝組織活檢是對(duì)各種肝臟疾病的性質(zhì)判定及嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估的最終及特異性手段，隨著肝穿刺方法的改進(jìn)肝組織活檢得到越來(lái)越多的應(yīng)用。多種病因可致肝臟損傷，以急慢性病毒性肝炎最為常見(jiàn)。我國(guó)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染率達(dá)7.18%[1]。除常見(jiàn)的病毒型肝炎外，不明原因肝損害及占位性病變的病例也不少見(jiàn)，在臨床及理化指標(biāo)不能明確診斷的情況下，肝臟穿刺組織病理檢查成為必要手段之一，有助于不明原因肝損害患者明確病因，為確定治療方案、減少?gòu)?fù)發(fā)提供有力依據(jù)?，F(xiàn)就近年來(lái)我國(guó)肝臟穿刺活檢術(shù)的臨床應(yīng)用綜述如下。

1肝臟穿刺的方法與安全性

肝臟活體穿刺是有創(chuàng)的檢查方法，經(jīng)歷了負(fù)壓法穿刺、自動(dòng)切割法穿刺兩個(gè)階段，前者價(jià)格低廉，可以取出較長(zhǎng)肝組織，缺點(diǎn)是對(duì)操作者的經(jīng)驗(yàn)及患者本身的要求較高，肥胖患者、肝縮小一次成功相對(duì)下降，肝硬化患者往往不能取到滿意組織，且不能定位穿刺；后者價(jià)格較高，需使用一次性活檢針或活檢槍，對(duì)操作者要求較低，創(chuàng)傷更小，能精準(zhǔn)定位穿刺，取到可疑病變組織，此外，還可有效地避免交叉感染。兩種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，要根據(jù)患者具體情況和術(shù)者習(xí)慣而定[2]。肝穿刺活檢從體表叩診盲穿到B超半定位到B超或CT引導(dǎo)下定位穿刺，后者可視性穿刺，避免了誤穿膽囊、大血管，減少了穿刺并發(fā)癥的發(fā)生。李春娜等[3]為345例B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺病理活檢過(guò)程全部成功，均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。于紅[4]總結(jié)超聲引導(dǎo)一經(jīng)皮經(jīng)肝穿術(shù)后護(hù)理觀察，130例乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性的患者無(wú)一例并發(fā)癥發(fā)生。張瑤等[5]總結(jié)2522例經(jīng)皮肝穿刺活檢患者的安全性，其中發(fā)生出血22例(0.87%)，大出血2例(0.08%)，主要發(fā)生在重癥患者，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。建議對(duì)肝臟增大、重度黃疸、長(zhǎng)期淤膽患者肝臟穿刺應(yīng)謹(jǐn)慎。

2不明原因的肝損害的病因判定

原因不明的肝損害，尤其是反復(fù)發(fā)作，肝損害較重的患者，是臨床醫(yī)師棘手的問(wèn)題之一，肝穿刺活體病理檢查是解決此類患者病因診斷的有效手段之一。大部分患者由此可明確診斷，對(duì)疾病指導(dǎo)治療、控制進(jìn)展及復(fù)發(fā)有重要意義。郭卉等[6]通過(guò)對(duì)95例疑難性肝病患者肝臟病理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，確診46例，占48.42%；其中通過(guò)病理直接確診26例，結(jié)合檢查與治療確診20例。高度懷疑17例(17.89%)，仍未明確診斷者32例(33.69%)。確診疾病的前3位為：先天性非溶血性黃疸、自身免疫性肝病、淤膽型肝炎。其他有肝糖原累積癥、肝淀粉樣變、脂肪肝等。賴葦?shù)萚7]對(duì)11例肝功能異常、原因不明的患者進(jìn)行超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢，均得到確診，其中自身免疫性肝病4例，乙型肝炎1例，脂肪肝2例，肝癌、肝淀粉樣變、血色病、先天性肝囊腫各1例。藥物性肝炎是不明原因肝損害的常見(jiàn)病因之一，尤其是沒(méi)有服用典型肝毒性藥物時(shí)，診斷尤為困難。劉暉等[8]總結(jié)128例藥物性肝炎患者病理特點(diǎn)并與急性乙型肝炎進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，藥物性肝炎以年長(zhǎng)女性多見(jiàn)，組織學(xué)表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)損傷更嚴(yán)重，肝組織內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量增多。王欣欣等[9]觀察伴有自身抗體陽(yáng)性的藥物性肝炎的組織學(xué)特點(diǎn)，急性與慢性藥物性肝炎患者比較僅血清球蛋白水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。自身抗體最常出現(xiàn)的是抗核抗體、抗平滑肌抗體和抗線粒體抗體。急性藥物性患者肝活檢病理主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型和膽管損傷型兩種形式，慢性藥物性肝炎患者主要表現(xiàn)為混合型。

3自身免疫性肝病

隨著肝病專業(yè)醫(yī)師對(duì)自身免疫性肝病的認(rèn)識(shí)增加，自身免疫性肝病的確診率逐漸增加，最常見(jiàn)的有自身免疫性肝炎，原發(fā)性膽汁性肝硬化和硬化性膽管炎，此3種疾病各具特點(diǎn)，又可重疊存在，治療原則不盡相同。在特異性自身抗體陰性時(shí)，給此類疾病的確診帶來(lái)困惑。在不明原因的肝損害的病因判定時(shí)，通過(guò)肝穿刺活檢確診本病均有報(bào)道[5-6]。磨慶福等[10]對(duì)47例女性原發(fā)性膽汁性肝硬化患者均行肝穿刺活檢，組織病理學(xué)均符合原發(fā)性膽汁性肝硬化組織學(xué)特點(diǎn)，其中Ⅰ期9例(19.1%)，Ⅱ期13例(27.7%)，Ⅲ期10例(21.3%)，Ⅳ期 15例(31.9%)，既明確了診斷，又確定了病程分期，有利于治療的確定及判斷預(yù)后。趙雩卿等[11]通過(guò)肝穿刺活檢確診自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性肝硬化重疊綜合征，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，肝臟酶學(xué)指標(biāo)及免疫球蛋白IgM、IgG 均明顯升高，肝穿刺病理不完全等同于典型的自身免疫性肝炎或者原發(fā)性膽汁性肝硬化，而更像是兩種疾病的同時(shí)疊加，治療上傾向以熊去氧膽酸與糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑聯(lián)合用藥。

4肝臟實(shí)質(zhì)性占位性病變性質(zhì)的確定

對(duì)于肝臟實(shí)質(zhì)性占位性病變性質(zhì)的確定，也有明確的意義。肝臟實(shí)體占位性病變，多見(jiàn)于肝硬化結(jié)節(jié)、肝癌等不同病因，但兩者的治療方法及預(yù)后截然不同。一些少見(jiàn)非肝細(xì)胞性腫瘤，血清腫瘤標(biāo)志物常為陰性，增強(qiáng)CT無(wú)肝癌表現(xiàn)的患者，肝穿刺活體病理檢查更是不可或缺的方法。在原因不明的肝損傷患者中，通過(guò)肝穿刺活檢，均有肝惡性腫瘤個(gè)案的報(bào)道[6-7]，張貴志等[12]報(bào)道肝臟原發(fā)性惡性黑色素瘤1例，經(jīng)過(guò)活檢確診。徐海峰等[13]報(bào)道8例肝臟原發(fā)淋巴瘤，臨床表現(xiàn)不典型，影像學(xué)檢查提示肝內(nèi)多發(fā)占位，骨髓及外周血均未提示淋巴瘤，3例經(jīng)皮肝穿刺活檢確診，5例手術(shù)活檢確診。龍文等[14]對(duì)76例肝內(nèi)占位性病變患者進(jìn)行穿刺活檢，結(jié)果為原發(fā)性肝癌61例，轉(zhuǎn)移性肝癌9例，肝硬化結(jié)節(jié)1例，肝膿腫4例，肝血管瘤1例。

5肝穿刺活體病理檢查在慢性乙型肝炎病毒感染者中的應(yīng)用

5.1慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)病毒攜帶者在我國(guó)，CHB病毒攜帶者患者眾多，普遍進(jìn)行抗病毒治療面臨效果不佳及加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等諸多問(wèn)題。肝穿刺病理檢查可篩選出需要進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療的患者群。高杲等[15]對(duì)73例CHB病毒攜帶者肝組織病理結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果炎癥活動(dòng)度G235例(47.94%)，G36例(8.22%)，G41例(1.37%)，超過(guò)半數(shù)患者需要進(jìn)行抗病毒治療。呂勇等[16]對(duì)117例CHB病毒攜帶者肝組織病理與臨床特征關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果35.7%的患者肝臟炎癥活動(dòng)度G≥2，需要進(jìn)行抗病毒治療。朱海超等[17]對(duì)138例肝功能正常的CHB病毒感染者進(jìn)行肝穿刺活檢，發(fā)現(xiàn)23.9%的患者G≥2。通過(guò)肝穿刺活檢術(shù)可篩選出需要治療的患者，有利于提高治療有效率，節(jié)約醫(yī)療資源，減輕患者及社會(huì)負(fù)擔(dān)。

5.2CHB

5.2.1CHB患者病理診斷和臨床診斷臨床分度和病理診斷分期兩者符合率較低。劉清華[18]臨床診斷為CHB的患者240例，根據(jù)其病變程度進(jìn)行分度，將其與病理學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)CHB輕度(G1～2，S0～2)符合率為49.38%，中度(G3，S3)符合率為53.33%，重度(G4，S4)符合率為50.00%，早期肝硬化符合率為80.00%，符合率較底。陶黎[19]對(duì)臨床診斷為CHB的80例患者進(jìn)行臨床與病理對(duì)比，發(fā)現(xiàn)輕中度慢性肝炎兩者一致性較低，而在重型肝炎、肝硬化患者中呈高度一致。CHB的臨床診斷與病理診斷并不完全一致，甚至病理診斷往往重于臨床診斷，而肝硬化早期也依賴于穿刺活檢發(fā)現(xiàn)及確診。

5.2.2肝臟病理與血清纖維化指標(biāo)目前評(píng)價(jià)肝臟纖維化的常用血清學(xué)指標(biāo)主要有透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原蛋白、Ⅳ型膠原蛋白、層粘連蛋白。王翀奎等[20]觀察114例CHB患者肝組織病理改變與血清纖維化指標(biāo)的關(guān)系，結(jié)果顯示，透明質(zhì)酸在各纖維化分期的表達(dá)水平均隨著肝纖維化分期的逐漸升高而升高，與肝纖維化呈正相關(guān)，而Ⅲ型前膠原蛋白、Ⅳ型膠原蛋白無(wú)明顯相關(guān)性。肝硬化時(shí)這幾種血清纖維化指標(biāo)與肝組織病理有較好的相關(guān)性，高錦孝等[21]對(duì)50例乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)此類患者以透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原蛋白、層粘連蛋白升高為主，而Ⅲ型前膠原蛋白、Ⅳ型膠原蛋白可在肝纖維化早期進(jìn)程中升高，是反映肝纖維化進(jìn)展的良好指標(biāo)。

5.2.3肝臟病理與血清HBV DNA血清HBV DNA的水平是判斷CHB患者HBV是否復(fù)制活躍的指標(biāo)，CHB患者是否需要抗病毒治療的主要依據(jù)之一。其水平的高低與肝組織病理變化嚴(yán)重程度并不一致。陸長(zhǎng)春和丁敏俠[22]對(duì)273例CHB病毒感染者肝活檢病理與HBV DNA定量的關(guān)系進(jìn)行分析，在輕度患者中血清HBV DNA載量較高，而在重度患者中血清HBV DNA載量反而下降，表明HBV DNA載量不能反映肝組織病變的嚴(yán)重程度。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因考慮與機(jī)體免疫狀態(tài)相關(guān)。郭梅梅等[23]觀察125例CHB肝穿活檢病理組織特征和HBV DNA水平變化，結(jié)果顯示，隨著肝組織炎癥活動(dòng)度和肝纖維化程度的增高，HBV DNA水平各組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。慢性CHB血清HBV DNA水平和e抗原的狀態(tài)與其肝組織炎癥和纖維化程度無(wú)相關(guān)性，僅是評(píng)價(jià)HBV復(fù)制能力的重要指標(biāo)。

5.2.4肝臟病理與祖國(guó)醫(yī)學(xué)探討CHB患者中醫(yī)證型與肝組織病理的相關(guān)性，有助于臨床辨證論治的研究，發(fā)揮中醫(yī)藥在CHB、肝硬化中的優(yōu)勢(shì)。張國(guó)良等[24]對(duì)260例CHB患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型與肝組織病理分級(jí)、分期的關(guān)系分析，結(jié)果提示，隨著肝組織損逐步加重，中醫(yī)辨證依次為肝郁脾虛、濕熱中阻、肝腎陰虛型、脾腎陽(yáng)虛和瘀血阻絡(luò)。中醫(yī)藥在肝病領(lǐng)域，以抗肝纖維化占據(jù)優(yōu)勢(shì)，研究目前尚有不足，但因其安全性高和療效優(yōu)勢(shì)，是全世界抗肝纖維化臨床藥物的僅存碩果[25]。

6肝臟病理檢查與藥物療效判定

肝臟病理檢查是肝臟檢查中的金標(biāo)準(zhǔn)，在科研、新藥療效判定中占據(jù)不可替代的地位。如核苷類抗乙型肝炎藥品國(guó)內(nèi)4期臨床試驗(yàn)均有肝臟病理檢查為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，我科曾參加的973課題肝硬化虛損生積的病因?qū)W研究、十一五重大傳染病CHB課題均涉及肝臟組織檢查為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)等[26]。熱沙來(lái)提·牙合甫等[27]評(píng)價(jià)安絡(luò)化纖丸及恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化中使用肝臟病理檢查為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。顏華東等[28]對(duì)80例e抗原陽(yáng)性CHB患者治療前均行肝穿刺術(shù)，治療結(jié)束后分析結(jié)果顯示，e抗原轉(zhuǎn)換率隨著炎癥活動(dòng)度的升高而增加，呈正相關(guān)，治療前組織學(xué)檢查結(jié)果為患者是否使用聚乙二醇干擾素提供預(yù)測(cè)。然而，目前病理報(bào)告結(jié)果多采用G/S分期，分為0～4五期，評(píng)價(jià)體系過(guò)于粗糙，滕曉英等[29]建議細(xì)化分期，將每一分期分為輕、中、重三期(如S1a、S1b、S1c)，細(xì)化之分期標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)纖維化各期標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步細(xì)化，有助于藥物療效的評(píng)定，具有更好的敏感性，值得在日常工作或者藥物療效評(píng)定中進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。

7肝臟病理檢查與肝移植術(shù)

肝活檢也用于肝移植患者，肝活檢在供肝的選擇、明確術(shù)后肝功能異常原因及治療確定方案中都有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在供體肝臟中，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷是觀察缺血/再灌注損傷的重要指標(biāo)，其與肝移植術(shù)是否成功呈正相關(guān)。肝移植術(shù)前供肝活檢及術(shù)后肝活檢的對(duì)比觀察具有十分重要的診斷價(jià)值。肝移植后肝活檢可明確肝功能異常的病因，提高診斷的準(zhǔn)確性[30]。

8小結(jié)

肝穿刺病理檢查以經(jīng)皮穿刺最為常用，穿刺方法的改進(jìn)提高了準(zhǔn)確性及安全性，得到越來(lái)也多醫(yī)師重視及患者認(rèn)可。但穿刺方法的選擇還應(yīng)根據(jù)患者的具體情況而定，不應(yīng)盲目地增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。肝病者進(jìn)行肝穿刺病理檢查，有助于明確診斷、判斷疾病的嚴(yán)重程度，為制訂治療方案及療效判定提供有力依據(jù)。雖然無(wú)創(chuàng)肝纖維化診斷儀等無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)在近年得到較為廣泛的使用，但由于其局限性，肝穿刺活檢仍占有不可替代的重要地位。

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The Application of Liver Biopsy Pathologic Examination in Patients with Liver DiseaseTAOSen,GUOHui.(DepartmentofHepatology，theFirstHospitalAffiliatedtoTianjinCollegeofTCM,Tianjin300193，China)

Abstract:Liver biopsy is the golden standard which has been used in evaluating the nature and severity of various liver diseases.In recent years,liver biopsy has been applied to diagnose and evaluate liver disease patients′ response.Many correlational studies have been repeated.Liver biopsy has been thought as an important way to judge the pathogen of liver injury and the property of space-occupying lesions.In chronic hepatitis B virus(HBV) infected population,liver biopsy has been put into use in many cases which the HBV carriers and early stage of cirrhosis are diagnosed.Here is to introduce the method and safety of liver biopsy,the judgment of etiology of liver injury,with liver biopsy application in chronic HBV infected population as the focus.

Key words：Chronic hepatitis B; Liver biopsy; Pathological examination

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-30編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.035

中圖分類號(hào)：R575

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)14-2590-04