楊南竹(綜述)，贠相華(審校)

(天津市第一醫(yī)院內(nèi)科，天津 300232)

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臨床醫(yī)學

尿酸代謝異常與阿爾茨海默病關系的研究進展

楊南竹※(綜述)，贠相華(審校)

(天津市第一醫(yī)院內(nèi)科，天津 300232)

摘要：阿爾茨海默病(AD)是老年期癡呆的常見類型。近年來提出的氧化應激及自由基損傷學說認為，氧自由基生成與清除間的不平衡是誘發(fā)AD的主要原因。正常情況下，尿酸是內(nèi)源性過氧化氮清除劑，對人體具有保護作用；但在血尿酸水平過高時,其又有促氧化特性,可導致多種疾病發(fā)生。這說明尿酸水平可以作為一個敏感指標，反映AD患者病情的嚴重程度及進展情況。

關鍵詞：阿爾茨海默??；尿酸；抗氧化

阿爾茨海默病 (Alzheimer′s disease，AD)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為進行性認知障礙、記憶減退、人格改變等，可能導致個人生活能力下降，甚至出現(xiàn)精神與行為異常，嚴重影響生活質(zhì)量。AD的發(fā)病機制至今仍不清楚，有研究認為，AD的發(fā)生、發(fā)展可能與血尿酸水平的降低有關[1]。尿酸是人類嘌呤代謝的終產(chǎn)物,以尿酸鹽的形式分布于細胞外液中。正常生理水平血漿中的尿酸是血漿抗氧化作用的主要成分，可以清除過氧化物、羥基、氧自由基，阻斷硝基化反應，降低體內(nèi)的氧化應激水平，對人體具有保護作用；但當血尿酸水平過高時,它又有促氧化特性，引起一系列氧化應激反應，成為致病因素?，F(xiàn)就尿酸代謝異常與AD關系的研究進展予以綜述。

1AD的發(fā)病機制

AD的病理特征包括β淀粉樣蛋白沉積、老年斑形成、神經(jīng)元纖維纏結形成以及突觸喪失、神經(jīng)元丟失等神經(jīng)系統(tǒng)退行性變等。AD的發(fā)病機制尚不清楚，有多種假說，但均不能全面解釋其神經(jīng)系統(tǒng)的病理變化。近年來，氧化應激及自由基損傷學說受到研究者的關注，在一定程度上氧化應激假說綜合了其他幾種假說，可以認為氧化應激貫穿于AD發(fā)生、發(fā)展的整個病程[2-4]。正常情況下,體內(nèi)同時存在氧自由基和抗氧化物質(zhì)，氧自由基的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡中。AD伴有大量自由基生成,清除自由基能力不足,同時抗氧化物質(zhì)大量消耗,引起神經(jīng)元變性、壞死，造成認知功能障礙、精神行為異常。由此認為，氧自由基生成與清除之間的不平衡是誘發(fā)AD神經(jīng)病理改變的主要原因[5]。有專家認為，自由基損傷線粒體造成氧化磷酸化障礙,導致細胞能量不足；損傷脂質(zhì)并造成脫氧核糖核酸和核糖核酸產(chǎn)生過氧化，觸發(fā)脫氧核糖核酸突變；過氧化脂質(zhì)代謝分解產(chǎn)物與腦內(nèi)蛋白質(zhì)及磷酸結合能形成脂褐素沉積于腦內(nèi),導致智力障礙；上述一系列氧化反應及糖化終產(chǎn)物等生物標志物水平升高與腦組織存在廣泛氧化應激反應有關[6-7]。通過監(jiān)測氧化標志物水平可了解機體的氧化應激水平。Polidori等[8]在對AD患者的臨床研究中，通過測定包括尿酸在內(nèi)的多種水溶性抗氧化劑、脂溶性抗氧化劑、脂質(zhì)過氧化反應標志物(丙二醛)以及蛋白質(zhì)氧化標志物的水平發(fā)現(xiàn)，AD組血清中的抗氧化劑水平均低于正常組，而氧化標志物水平高于正常組；且與對照組相比,AD組的蛋白質(zhì)氧化標志物水平明顯增高，提示AD與大量抗氧化物質(zhì)的缺乏和氧化標志物的增加有關。另外，有專家認為，AD早期發(fā)生的血管損傷與動脈粥樣硬化可能具有相同的發(fā)生機制，內(nèi)皮細胞損傷、功能障礙均可能為AD的血管性危險因素[9]。近年來越來越多的證據(jù)提示，包括高尿酸血癥、高脂血癥、肥胖、高血壓、糖尿病等多種代謝異常與AD的發(fā)病密切，一些心血管疾病的危險因子同時也是AD的危險因素，會增加AD發(fā)病的風險[10]。

2尿酸的抗氧化及促氧化作用

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，是血漿抗氧化作用的主要成分，其抗氧化作用可能對多發(fā)性硬化、帕金森病、AD和脊髓損傷等有一定保護作用。Bergamini等[11]證實，通過降低氧化應激標志物水平能改善血管內(nèi)皮功能障礙。作為一種強有力的自由基清除劑，尿酸參與過氧化氮的代謝，是內(nèi)源性過氧化氮清除劑。正常狀態(tài)下，血尿酸通過清除過氧化物、羥基、氧自由基，抑制過氧化亞硝酸鹽介導的硝化反應，增強紅細胞膜脂質(zhì)抗氧化，降低體內(nèi)的氧化應激水平，防止細胞溶解凋亡[12-13]。尿酸還可以增強超氧化物歧化酶的活性防止細胞發(fā)生過氧化，起到保護細胞作用。人體內(nèi)過多的鐵離子能促進活性氧自由基的產(chǎn)生，造成氧化損傷；而尿酸可以通過螯合體內(nèi)過多的金屬離子，降低鐵依賴的抗壞血酸的氧化應激水平，從而起到保護神經(jīng)元的作用[14]。但當血尿酸水平過高時,又具有促氧化特性,可導致多種疾病發(fā)生。高尿酸血癥多伴有代謝綜合征的特征，其可能的機制包括：①高尿酸血癥時尿酸微結晶容易析出，沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)膜；同時介導血管平滑肌細胞增殖，促進血栓素A、血小板源性生長因子及其受體、單核細胞趨化蛋白1等合成，引起血小板黏附和聚集；纖溶系統(tǒng)的失衡與血漿纖溶酶原激活物水平的降低與纖溶酶原激活物抑制劑水平增高有關，可促進動脈粥樣硬化形成。②高尿酸血癥導致細胞內(nèi)線粒體鈣穩(wěn)態(tài)失衡，引起線粒體功能損傷，使細胞內(nèi)氧自由基及細胞炎性因子的產(chǎn)生增加，直接損傷細胞。③尿酸在合成過程中產(chǎn)生的超氧陰離子可滅活一氧化氮，抑制內(nèi)皮細胞內(nèi)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的產(chǎn)生以及一氧化氮的釋放，形成強氧化劑-過氧亞硝基陰離子，損傷血管內(nèi)皮功能。④尿酸在腎臟大量沉積，增加氧化應激，促進氧化低密度脂蛋白及脂質(zhì)過氧化，引起腎功能減退，導致高密度脂蛋白大量排放和低密度脂蛋白大量堆積，使載脂蛋白代謝受阻，造成動脈硬化；另外，動脈粥樣硬化斑塊中尿酸水平可增高5～6倍。⑤高尿酸導致細胞炎性因子的釋放增加，具有促增殖和促炎作用；尿酸可通過激活核轉錄因子等導致細胞增殖，使細胞因子合成增多，對機體造成損害；尿酸可能通過上述多方面同時作用導致內(nèi)皮功能障礙，影響心腦血管系統(tǒng)[15-20]。

3尿酸代謝異常與AD的關系

宋彥等[21]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，一定劑量范圍內(nèi)[5～10 mg/(kg·d)]的尿酸能改善AD大鼠的學習記憶能力，這一作用存在量-效關系，超過此劑量范圍保護作用降低甚至消失，說明尿酸在一定范圍內(nèi)具有抗氧化應激能力，低于或高于這一范圍反而會通過氧化應激反應損傷機體細胞；其機制可能為一定水平的尿酸通過發(fā)揮抗氧化作用，抑制大鼠海馬組織細胞凋亡信號通路中一個重要的蛋白酶——胱天蛋白酶3的表達，減輕海馬組織的損害，保護海馬神經(jīng)元，從而改善大鼠的學習記憶能力及認知功能；但尿酸水平過高，可導致血管內(nèi)皮功能紊亂，同時出現(xiàn)氧化應激，進而導致微血管病變及小動脈玻璃樣變、大血管硬化等，反而會增加氧化損傷及細胞損害；這些都會使認知功能障礙的風險增加，該實驗的不足之處是沒有設置高尿酸血癥大鼠作為對照組。Kim等[22]在對AD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在校正了混雜因素后，AD組血尿酸水平比對照組顯著降低。這符合氧化應激及自由基損傷學說，其機制可能是尿酸減少導致超氧化物歧化酶活性降低及過多鐵離子積聚，產(chǎn)生大量活性氧自由基，造成脂質(zhì)過氧化；過氧化脂質(zhì)代謝分解的產(chǎn)物與腦內(nèi)蛋白質(zhì)及磷酸結合形成脂褐素沉積于腦內(nèi)，影響海馬中參與突觸形成和胞吐的突觸囊泡蛋白——突觸素的功能，最終導致神經(jīng)傳遞受阻，影響學習與記憶，從而發(fā)生認知功能障礙[23-25]。有試驗發(fā)現(xiàn)，隨著AD患者癡呆程度的加重，尿酸水平隨之升高，說明尿酸水平可以作為一個敏感指標，反映AD患者病情的嚴重程度及進展情況[26]。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血尿酸水平較正常對照組低，患者認知功能與受教育水平和尿酸水平呈正相關，表明尿酸水平相對低的患者認知功能下降較明顯[27]。但其確切機制還有待進一步探討。也有學者發(fā)現(xiàn)，高于正常尿酸水平的AD患者同樣存在記憶和認知功能減退[22,24]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，在排除一些混雜因素后，較高血尿酸水平的輕度認知功能障礙患者進展為AD的速度減慢，從而提出血尿酸可能為認知功能障礙的危險因素[2]。高尿酸水平對保護認知能力有重要作用，能降低AD風險，延緩認知功能障礙向著AD發(fā)展的速度。因此認為，尿酸可能成為AD早期認知功能障礙的預測因素之一，從而有助于早期發(fā)現(xiàn)AD患者的認知功能障礙癥狀，在一定范圍內(nèi)調(diào)控尿酸水平，可能減緩認知功能障礙患者向癡呆的發(fā)展。這與尿酸作為抗氧化劑具有神經(jīng)保護作用有關。研究提示，尿酸水平升高可能增加AD的患病風險，但影響有限[28]。這與Schretlen等[29]對AD患者的研究結果是一致的，該研究發(fā)現(xiàn)，生理范圍內(nèi)高水平的血尿酸也可能會增加老年人認知功能障礙的風險，因此降低血尿酸水平可能會減少認知功能障礙的發(fā)生，降低癡呆發(fā)生的風險。血尿酸水平與高血壓、糖尿病、高血脂、腦卒中等疾病密切相關，而這些疾病又是AD較為明確的危險因素。另外，尿酸水平不受患者年齡、性別影響，AD患者尿酸水平低于正常人，是患者尿酸消耗過多還是低尿酸引起AD均需要更多研究來證實。血尿酸水平與癡呆的關系如何，目前尚未有一致的結論。高尿酸血癥對AD癡呆是危險因素還是保護因素，目前也尚不明確，還需要更大規(guī)模的臨床研究來證實。

4小結

尿酸同時具有抗氧化和促氧化的雙重性質(zhì)，適量的血尿酸水平具有抗氧化應激能力，低于或高于這一范圍均會通過氧化應激反應損傷機體細胞。AD患者的癡呆程度伴隨尿酸水平的升高而加重，因此在一定范圍內(nèi)調(diào)控尿酸水平可能減緩認知功能障礙患者向癡呆的發(fā)展。但尿酸對AD作用的具體機制和遠期影響仍需進行大規(guī)模前瞻性雙盲隨機對照臨床試驗，目前相關研究較少，深入研究將有利于認知功能障礙的早期診斷和合理治療。

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Research Progress of Relationship between Uric Acid Metabolism and Alzheimer DiseaseYANGNan-zhu，YUNXiang-hua.(DepartmentofMedicine，TianjinFirstHospital，Tianjin300232，China)

Abstract:Alzheimer disease (AD) is a common type of dementia.The pathogenesis of AD is unclear.In oxidative stress and free radical damage theory,it′s considered that the imbalance between the production of oxygen free radical and clearance is the main cause of AD.Under normal circumstances,uric acid is the endogenous nitrogen oxide scavenger,and has the protective effect to human body,but when the blood uric acid level is too high,it has the oxidation characteristic,which can lead to many kinds of diseases,indicating that level of uric acid can be a sensitive indicator of the severity of AD.

Key words：Alzheimer disease； Uric acid； Antioxidant

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-02-14編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.028

中圖分類號：R741.02

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2572-03