余家靜(綜述)，李志軍(審校)

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 蚌埠 233000)

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系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素及其防治對(duì)策

余家靜△(綜述)，李志軍※(審校)

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：隨著診斷技術(shù)及治療水平的提高，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者的存活率逐漸上升，生活質(zhì)量也得到極大的改善。骨質(zhì)疏松癥作為SLE常見的并發(fā)癥之一，不僅影響SLE患者的日常生活，甚至繼發(fā)嚴(yán)重骨折,而危及患者的生命。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松的最常見原因，充分認(rèn)識(shí)SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，為治療藥物的選擇提供理論基礎(chǔ)，對(duì)于提高患者的生存率及生活質(zhì)量具有重要作用。該文就SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的主要危險(xiǎn)因素和防治對(duì)策予以綜述。

關(guān)鍵詞：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；骨質(zhì)疏松；危險(xiǎn)因素；防治對(duì)策

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)多發(fā)于女性，可累及多個(gè)器官、多個(gè)系統(tǒng)，是自身免疫介導(dǎo)的疾病。骨質(zhì)疏松的特征是骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)受損，從而引起骨的脆性升高，容易發(fā)生骨折。在過去的幾十年里，隨著我國風(fēng)濕免疫科在各大醫(yī)院的開展及診療手段的不斷改善，SLE患者的5年存活率在90%以上[1]，而SLE相關(guān)的并發(fā)癥(如骨質(zhì)疏松)也越來越受到人們的關(guān)注。最近國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，25%～46%的SLE患者發(fā)生骨量減少，4%～23%的患者發(fā)生骨質(zhì)疏松，且其發(fā)病率因種族、年齡、性別、疾病嚴(yán)重性、治療方法的不同而有所差異[1-3]。在普通人群中，激素水平變化、是否停經(jīng)及年齡是骨丟失的主要原因。而對(duì)于SLE患者，有多方面的原因可導(dǎo)致骨量丟失，除了糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GCs)的大量應(yīng)用，還包括炎癥、缺乏維生素D、腎臟病變及相關(guān)藥物使用等[4]?，F(xiàn)就SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的主要危險(xiǎn)因素和防治對(duì)策予以綜述。

1SLE相關(guān)骨質(zhì)疏松的影響因素

1.1GCs與SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的相關(guān)性迄今為止，GCs仍然是治療SLE及其并發(fā)癥的主要藥物。研究表明，SLE患者骨量減少與GCs使用的劑量及療程均相關(guān)，但短療程、大劑量沖擊療法與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，而大劑量、中療程治療SLE與骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折的形成有顯著相關(guān)性[5]。Suzuki和Sato[6]發(fā)現(xiàn)，SLE患者骨量減少除了與激素的劑量與療程有關(guān)外，與激素累積用量之間也有很大的相關(guān)性。激素累積用量(相當(dāng)于潑尼松10 mg/d服用10年)可使骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加(調(diào)整后危險(xiǎn)比在1.7～2.5)[7]。而長期應(yīng)用GCs可使SLE患者發(fā)生骨折的概率增加5%～21.4%[8]。同樣，大劑量激素的應(yīng)用可使缺血性股骨頭壞死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加20%；GCs通過抑制成骨細(xì)胞的作用使骨形成減少、骨量丟失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，其應(yīng)用開始即產(chǎn)生骨量丟失，在6個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰，治療停止，骨丟失也隨即減少[7]。GCs主要通過對(duì)腎上腺功能、礦物質(zhì)代謝、骨細(xì)胞功能、骨骼生長因子和對(duì)肌肉的影響而誘發(fā)骨質(zhì)疏松。但也有文獻(xiàn)報(bào)道骨密度降低與激素?zé)o關(guān)[9]，甚至呈負(fù)相關(guān)[10]。這可能與患者個(gè)體情況、潑尼松精確量及樣本大小有關(guān)。

1.2炎癥與SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的相關(guān)性SLE的基本病變是血管炎。Bhattoa等[11]發(fā)現(xiàn)，SLE患者腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1、IL-2等明顯升高。腫瘤壞死因子α、IL-1、轉(zhuǎn)化生長因子可使破骨細(xì)胞的存活時(shí)間延長并活化破骨細(xì)胞，而使破骨細(xì)胞骨吸收增加[12]。Borba等[13]對(duì)SLE組(36例)及正常對(duì)照組(26例)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與炎性細(xì)胞有顯著相關(guān)性，SLE患者血清維生素D水平較正常人低。這些研究顯示，SLE患者的炎癥與骨量丟失相關(guān)。

1.3維生素D與SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的相關(guān)性維生素D是一種維持鈣磷平衡，調(diào)節(jié)免疫的重要開環(huán)甾體類激素。血清維生素D水平的變化與炎癥性疾病(如SLE)相關(guān)，它通過影響細(xì)胞特異性調(diào)節(jié)基因而參與炎癥過程的調(diào)節(jié)[14]。Hamza等[15]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25(OH)D3]水平明顯降低。同樣，Toloza等[16]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清25(OH)D3有66.7%不足,有17.9%缺乏，然而25(OH)D3水平、疾病活動(dòng)性、骨密度之間未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)性。也有研究發(fā)現(xiàn)，25(OH)D3水平與抗雙鏈DNA抗體存在負(fù)相關(guān)[17]。因此，維生素D水平與SLE活動(dòng)性的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

1.4腎臟損害與SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的相關(guān)性SLE腎病，腎小球?yàn)V過率下降時(shí)，血磷水平升高，抑制近曲小管產(chǎn)生1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3,1,25-(OH)2D3]，刺激甲狀旁腺激素升高；而甲狀旁腺激素使破骨細(xì)胞過度活躍，引起骨鹽融化，骨質(zhì)重吸收增加，易發(fā)生骨質(zhì)疏松。另外，酸中毒、鐵劑積聚和生長因子的缺乏也是腎病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要因素。

1.5相關(guān)藥物的使用與SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的相關(guān)性導(dǎo)致藥源性骨質(zhì)疏松的常見藥物包括抗風(fēng)濕藥、口服抗凝劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、強(qiáng)效利尿劑、質(zhì)子泵抑制劑、噻唑烷二酮類降糖藥、芳香酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和抗癲癇藥等。致病機(jī)制為藥物通過促進(jìn)骨吸收、抑制骨形成、抑制骨礦化而影響正常骨代謝。

2SLE相關(guān)骨質(zhì)疏松的防治對(duì)策

近年來，隨著風(fēng)濕性疾病診治水平的不斷提高，患者預(yù)后得到明顯的改善。用藥或疾病本身導(dǎo)致的嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，逐漸受到人們重視。隨著對(duì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的不斷了解，人們認(rèn)識(shí)到GCs沒有安全劑量，而骨密度也不再是評(píng)價(jià)骨折風(fēng)險(xiǎn)的唯一指標(biāo)。因此，美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)于2010年對(duì)骨質(zhì)疏松的防治指導(dǎo)原則進(jìn)行了進(jìn)一步的修改，具體方案為：①對(duì)于任何性別和年齡的患者，無論GCs應(yīng)用劑量和時(shí)間，均應(yīng)補(bǔ)充足量的鈣劑和維生素D；②對(duì)于絕經(jīng)后女性和50歲以上男性，應(yīng)根據(jù)骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)易工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)評(píng)分及GCs的使用劑量和時(shí)間考慮是否使用雙膦酸鹽；③對(duì)于絕經(jīng)前女性和50歲以下男性，應(yīng)根據(jù)有無脆性骨折史、GCs的使用劑量和時(shí)間考慮是否應(yīng)用雙膦酸鹽[18]。骨質(zhì)疏松的治療強(qiáng)調(diào)綜合治療、早期治療和個(gè)體化治療，對(duì)SLE發(fā)生骨質(zhì)疏松者更要如此。骨質(zhì)疏松的治療包括一般治療和特殊治療。一般治療包括調(diào)整飲食、糾正不良生活習(xí)慣、補(bǔ)充鈣劑和維生素D、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、避免使用致骨質(zhì)疏松的藥物等；特殊治療包括雙膦酸鹽的應(yīng)用、甲狀旁腺激素制劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)和小劑量氟化鈉等的應(yīng)用。

2.1鈣和維生素DGCs可抑制胃腸道對(duì)鈣的吸收和促進(jìn)尿鈣的排出而導(dǎo)致SLE骨質(zhì)疏松。研究表明，SLE患者體內(nèi)維生素D水平下降[16-17]。所以對(duì)于SLE骨質(zhì)疏松來說，補(bǔ)充鈣和維生素D可有效對(duì)抗SLE骨質(zhì)疏松的發(fā)展。

2.2雙膦酸鹽長期使用GCs導(dǎo)致SLE發(fā)生骨質(zhì)疏松的機(jī)制包括抑制成骨細(xì)胞和活化破骨細(xì)胞。雙膦酸鹽通過影響破骨細(xì)胞的骨吸收周期及促使破骨細(xì)胞凋亡來減少骨質(zhì)吸收；通過激活成骨細(xì)胞來增加骨骼質(zhì)量[19]。

2.3降鈣素降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的多肽類激素，血鈣水平的高低調(diào)控著降鈣素的分泌。降鈣素可通過抑制破骨細(xì)胞的合成和活性、縮短破骨細(xì)胞的生命周期及與破骨細(xì)胞表面的受體結(jié)合使其移出被重吸收附骨表面來減少骨質(zhì)吸收，被廣泛用于治療以骨丟失為特征的疾病，但降鈣素易受人體內(nèi)多種酶代謝的影響，其在治療方面作用短暫，故有待于進(jìn)一步改進(jìn)[20]。

2.4甲狀旁腺激素制劑甲狀旁腺激素制劑的長期慢性作用可導(dǎo)致骨丟失，然而，短期、間隔用藥能刺激成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成。第一個(gè)甲狀旁腺激素類促骨形成劑是特立帕肽，已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥[21]。研究顯示，經(jīng)過特立帕肽18～24個(gè)月的治療，患者髖部和脊柱的骨密度得到明顯改善[22]。

2.5選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑能夠選擇性在骨骼發(fā)揮類雌激素作用，而對(duì)子宮及乳腺無不良反應(yīng)，因此能較安全地用于治療骨質(zhì)疏松。拉索昔芬已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥，其能有效降低椎體及非椎體的骨折發(fā)生率[23]。但雌激素可引起自身抗體的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致狼瘡活動(dòng)，因此，雌激素在SLE發(fā)生骨質(zhì)疏松患者的應(yīng)用受到限制[24]。

2.6IGF-1IGF-1促進(jìn)骨形成的機(jī)制包括：刺激軟骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞的增殖和分化；增加I型膠原的合成及抑制膠原的降解；增加骨鈣素的產(chǎn)生及堿性磷酸酶的活性；促進(jìn)腎臟1,25(OH)2D3及無機(jī)鹽的合成等。研究顯示，在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)，IGF-1可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、減少其凋亡；可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，加速骨礦化和骨形成[25]。

3小結(jié)

SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素是多方面的，其中，GCs的應(yīng)用占有重要地位。GCs是治療SLE的主要手段，即使生理劑量的GCs也可導(dǎo)致骨量丟失，因此，建議在不降低臨床療效的情況下，合理地使用較低劑量的潑尼松，可明顯減少激素相關(guān)的骨質(zhì)損害。骨質(zhì)疏松的防治，對(duì)于患者及臨床醫(yī)師都具有挑戰(zhàn)性。特別是SLE相關(guān)骨質(zhì)疏松，盡管給予GCs治療，骨質(zhì)疏松也不能得到很好的控制。正確認(rèn)識(shí)SLE發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，及時(shí)安全有效的治療需要患者及臨床醫(yī)師的共同努力。

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Risk Factors and Prevention Measures for Osteoporosis in Patients with Systemic Lupus ErythematosusYUJia-jing,LIZhi-jun.(DepartmentofRheumatology,BengbuMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital,Bengbu233000,China)

Abstract:With the improvement of diagnostic techniques and therapeutic levels,the survival of patients with systemic lupus erythematosus(SLE) has increased gradually and the quality of life has been greatly improved.Osteoporosis is one of the complications of SLE,affecting the quality of life for patients with SLE and even endangers the life of patients in case of severe fracture.Glucocorticoids usage is the most common cause of osteoporosis in SLE patients.To improve the survival rate and the life of patients with SLE,it is important to study the risk factors of SLE with osteoporosis and provide a theoretical basis for the choice of medication.Here is to make a review of the various risk factors,preventative and therapeutic strategies for osteoporosis of SLE patients.

Key words:Systemic lupus erythematosus; Osteoporosis; Risk factors; Preventive and therapeutic measures

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-24編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.018

中圖分類號(hào)：R593.24

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)14-2541-03