周甘平，林春燕，黃華田

(廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院1.臨床藥學(xué)科；2.重癥醫(yī)學(xué)科，南寧 530021)

·臨床藥師交流園地·

1例高齡患者肺部多重耐藥菌感染的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

周甘平1，林春燕1，黃華田2

(廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院1.臨床藥學(xué)科；2.重癥醫(yī)學(xué)科，南寧 530021)

目的 為臨床治療高齡患者肺部多重耐藥菌感染提供藥學(xué)服務(wù)。方法 臨床藥師參與重癥醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)病房的1例高齡肺部多重耐藥菌感染患者的會(huì)診與治療。分析高齡患者泛耐藥細(xì)菌感染原因、病原菌的分布及耐藥程度，與臨床醫(yī)師一起制訂用藥與治療方案及藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果 高齡患者肺部多重耐藥菌感染要特別注意個(gè)體差異，并根據(jù)當(dāng)時(shí)用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)，制訂給藥治療方案。該案采用亞胺培南/西司他丁延時(shí)靜脈滴注給藥，并聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療泛耐藥鮑氏不動(dòng)桿菌引起的肺部感染效果良好，藥品不良反應(yīng)較少。結(jié)論 臨床藥師利用自己掌握的藥學(xué)專長(zhǎng)，協(xié)助臨床醫(yī)師用藥，為患者用藥安全及有效性提供保障。

臨床藥師；高齡患者；多重耐藥菌；重癥醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)病房；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

多重耐藥菌(multidrug-resistant organism，MDRO)，主要是指對(duì)臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌[1]。其引起的感染呈現(xiàn)復(fù)雜性、難治性等特點(diǎn)。原因是臨床不合理使用和無(wú)指征濫用抗菌藥物，造成致病菌外排膜泵基因突變，其次是外膜滲透性的改變和產(chǎn)生超廣譜酶。我院近年來(lái)，超80歲高齡感染MDRO患者逐漸增多，因基礎(chǔ)疾病多，免疫功能低，易發(fā)老年多器官功能衰竭(multiple organ failure in the elderly，MOFE)，死亡率高，且對(duì)多種抗菌藥物的治療不敏感，臨床治療困難，預(yù)后通常較差。筆者配合醫(yī)師，對(duì)1例高齡院內(nèi)肺部MDRO感染者的用藥進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，報(bào)道如下。

1 病例概況

患者，男，81歲，于2013年9月11日出現(xiàn)咳嗽、咯痰增多，伴有呼吸困難。既往病史：有慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、2型糖尿病、腔隙性腦梗死、慢性腎功能不全、胃十二指腸潰瘍等病史。入院時(shí)查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)7.1×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(neutrophil,N)79.7%；胸部CT：兩肺各葉見(jiàn)斑片狀密度增高影，邊界欠清。臨床給予：莫西沙星、阿米卡星(0.15 g，q12h)抗感染治療，患者咳嗽、咯痰、氣促癥狀好轉(zhuǎn)。于2013年9月17日停用阿米卡星后，咳嗽、咯痰再次增多，呼吸困難逐漸加重。2013年9月18日復(fù)查血常規(guī)示：血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)14×109·L-1，反復(fù)輸注機(jī)采血小板，但效果欠佳。至2013年9月25日復(fù)查血常規(guī)示：WBC 9.1×109·L-1，N% 86.2%，PLT 23×109·L-1，呼吸衰竭、感染加重，從普通病房轉(zhuǎn)入重癥病房(intensive care unit，ICU)以進(jìn)一步治療。體檢：體溫37.8 ℃，心率89次·min-1，呼吸42次·min-1，血壓137/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神清，痰多且黏稠，自主排痰能力差，血氧飽和度80%。氣促、呼吸費(fèi)力，可見(jiàn)三凹征，左中下肺可聞及少量濕啰音，心率89次·min-1，律齊。雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 10.0×109·L-1，N 86.7%，PLT 23×109·L-1；血生化：清蛋白30.9 g·L-1，血清肌酐(serum creatinine，Scr )66.0 μmol·L-1，胱抑素-c(cystatin C，CysC)1.73 mg·L-1。

2 治療過(guò)程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者高齡，有多種基礎(chǔ)疾病，急起咳嗽咯痰、呼吸窘迫，痰多不易自行排出，全身炎癥反應(yīng)明顯，體檢可見(jiàn)三凹征，雙肺呼吸音減弱，干濕啰音及痰鳴音增多，需建立人工氣道及機(jī)械通氣。ICU臨床診斷：重癥肺炎，伴發(fā)慢性阻塞性肺疾病急性加重。

2.1 抗感染用藥 治療轉(zhuǎn)入ICU后，于2013年9月29日首選使用美羅培南抗感染，血WBC及N%呈緩慢下降趨勢(shì)，但患者仍有反復(fù)中低熱，痰量無(wú)減少，自主呼吸功能差，需呼吸機(jī)輔助呼吸，血小板仍持續(xù)下降，腎功能監(jiān)測(cè)提示血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、Cr、 CysC持續(xù)上升。多次肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)培養(yǎng)結(jié)果示：多重耐藥溶血葡萄球菌(multi-drug resistant staphylococcus haemolyticus，MRCON)株。臨床考慮肺部感染控制不理想。

2.2 臨床藥師進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù) 用美羅培南抗感染7 d起，聯(lián)用利奈唑胺治療(當(dāng)時(shí)PLT 66×109·L-1)。7 d后，患者體溫恢復(fù)正常，血WBC、N%正常，提示抗感染治療有效。2013年10月13日起，多次BALF培養(yǎng)結(jié)果示：多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(multidrug-resistant acinetobacter baumannii，MDRAB)，對(duì)碳青霉烯類耐藥，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素敏感。臨床停用美羅培南，改用：頭孢哌酮/舒巴坦(2：1)聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊降階梯治療。2013年10月15日復(fù)查血常規(guī)示：PLT 32×109·L-1。ICU即邀請(qǐng)臨床藥師會(huì)診指導(dǎo)抗感染藥物治療，臨床藥師鑒于患者的臨床診斷及前期的藥物治療狀況，建議臨床醫(yī)生密切監(jiān)測(cè)患者凝血功能。依據(jù)臨床診斷，患者血小板水平在感染有所好轉(zhuǎn)的情況下仍未能逐漸恢復(fù)，考慮到利奈唑胺引發(fā)血小板減少的現(xiàn)象與療程有關(guān)(通常療程需超過(guò)2周)[2]?；跐撛诘闹委燂L(fēng)險(xiǎn)，既要避免用易引起繼發(fā)性血小板減少的藥物，又要以抗感染治療為主線，故在抗感染治療與藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的風(fēng)險(xiǎn)上，同時(shí)并存著治療與ADR的沖突。臨床醫(yī)生參照利奈唑胺的藥品說(shuō)明書(shū)推薦醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)療程(10～14 d)，在保障用藥安全、滿足抗感染治療的前提條件下，完成利奈唑胺療程。臨床藥師建議加強(qiáng)支持治療前提下，使用胸腺肽α1及靜脈滴注人血免疫球蛋白加強(qiáng)免疫支持治療、輔助提高血小板水平，預(yù)防藥物治療過(guò)程中可能發(fā)生的血小板減少，臨床采納了建議。

2.3 對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(extensively drug resistant A.baumannii，EDRAB)和ADR處置的建議 患者自2013年10月25日起反復(fù)出現(xiàn)氣道內(nèi)出血，且伴有中低熱(最高體溫38.3 ℃)，呼吸功能較前差，血WBC、N%及C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein， CRP)較前增高，多次BALF培養(yǎng)結(jié)果示MDRAB，臨床考慮患者肺部感染加重。2013年10月29日CRP 113.19 mg·L-1，清蛋白27.2 g·L-1。針對(duì)可能新的責(zé)任病原體——MDRAB，臨床醫(yī)生于2013年10月17日起，給予頭孢哌酮/舒巴坦(2：1)3.0 g，q8h靜脈滴注并聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊0.1 g鼻飼q12h(首劑加量)，抗感染治療12 d，但療效欠佳，后續(xù)BALF培養(yǎng)示：鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦敏感性改變(中介→耐藥)，僅對(duì)米諾環(huán)素、多粘菌素B敏感，結(jié)合患者存在EDRAB感染的危險(xiǎn)因素(高齡、近期反復(fù)使用廣譜抗生素、糖尿病、血小板降低、長(zhǎng)期臥床等)，2013年10月29日臨床藥師建議停用米諾環(huán)素，改予：亞胺培南/西司他丁1.0 g(以亞胺培南計(jì)算)，q8h，靜脈滴注，使用輸液泵延時(shí)滴注≥3 h，繼續(xù)聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦(2：1)3.0 g，靜脈滴注，q8h抗感染，并加用胸腺肽α1、靜脈滴注人血免疫球蛋白等加強(qiáng)免疫和營(yíng)養(yǎng)支持治療及適當(dāng)補(bǔ)充維生素K1?；颊哐“迦云?84×109·L-1)，臨床醫(yī)師考慮感染或藥物可能導(dǎo)致的血小板減少，臨床藥師根據(jù)患者的臨床診斷及檢測(cè)結(jié)果，再建議給予，注射用重組人白細(xì)胞介素-11 25 μg·kg-1·d-1，皮下注射。臨床醫(yī)師結(jié)合患者的實(shí)際情況，又考慮臨床藥師的提議，經(jīng)討論采納臨床藥師的建議。2013年11月2日起患者體溫維持在36.8～37.6 ℃，炎癥反應(yīng)降低，自主呼吸功能有所改善，呼吸機(jī)支持條件降低，血小板續(xù)升維持在正常范圍，患者病情穩(wěn)定，予降階梯治療轉(zhuǎn)入普通病房至康復(fù)出院。

3 討論

3.1 繼發(fā)性血小板的減少 患者入院時(shí)PLT 165×109·L-1，2013年9月15日開(kāi)始出現(xiàn)血小板下降(20×109～80×109·L-1)，2013年9月28日行骨髓穿刺檢查，骨髓象示病態(tài)造血，巨核系生成障礙，結(jié)果不支持原發(fā)性血液疾病，結(jié)合患者有重癥肺炎，考慮患者的血小板減少為繼發(fā)性，可能與感染或藥物相關(guān)。本例患者肺部感染發(fā)病初期已出現(xiàn)血小板減少，病程中需要針對(duì)MRCON所致的肺部感染進(jìn)行治療，因患者高齡，肝腎功能較差，臨床選擇利奈唑胺抗感染治療。國(guó)外有Meta分析報(bào)道利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的發(fā)生率為11.8%[3]，國(guó)內(nèi)有針對(duì)高齡患者的小樣本研究表明，使用利奈唑胺注射劑組血小板降低的發(fā)生率為46.7%[4]。

患者病程中血小板低，反復(fù)氣道內(nèi)出血，為降低嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)，曾多次予直接輸注血小板，PLT暫時(shí)回升，但輸注的血小板在體內(nèi)迅速可被破壞，反復(fù)使用易產(chǎn)生同種抗體，無(wú)法解決根本問(wèn)題[5]。靜脈丙種球蛋白療法費(fèi)用過(guò)于昂貴，患者存在耐藥性細(xì)菌所致的頑固重癥感染，經(jīng)積極抗菌治療仍難以控制，且有胃、十二指腸潰瘍等病史，故不宜使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療[6]。因此，臨床藥師建議選擇注射用重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合胸腺肽α1治療。重組人白細(xì)胞介素-11作用于骨髓細(xì)胞中的原始造血干細(xì)胞，可引起巨核祖細(xì)胞增殖，促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟，增加外周血小板數(shù)量。有報(bào)道，膿毒癥相關(guān)血小板減少癥的患者，在積極抗感染治療的同時(shí)加用重組人白細(xì)胞介素-11，可加速血小板數(shù)量的恢復(fù)，縮短血小板減少的持續(xù)時(shí)間，減少血小板輸注，改善預(yù)后[7]。結(jié)果患者在不終止利奈唑胺的治療1周后，血小板數(shù)量逐漸回升，并能維持在正常范圍，無(wú)氣道出血。

3.2 對(duì)EDRAB感染的治療與抗感染的用藥 本患者在臨床治療中繼發(fā)感染了EDRAB。泛耐藥菌株(pan resistant bacteria，PRB)是僅對(duì) 1～2種對(duì)其感染治療有效的抗菌藥物(主要是替加環(huán)素和/或多粘菌素)敏感的菌株[8]。因EDRAB的耐藥機(jī)制多樣以及其高度耐藥性的特點(diǎn)，使得臨床在治療EDRAB感染時(shí)選擇抗菌藥物困難。國(guó)內(nèi)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)：針對(duì)EDRAB，推薦以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑聯(lián)合米諾環(huán)素、替加環(huán)素、碳青霉烯類等的治療方案[9]。專家共識(shí)所推薦的可與舒巴坦制劑聯(lián)合作用的其他抗菌藥物中，多粘菌素B或E為抑菌藥，其腎毒性限制在高齡患者中的使用。

舒巴坦在一定程度上可減少OXA型酶對(duì)碳青霉烯類抗生素的破壞，而碳青霉烯類對(duì)AmpC 等其他酶高度穩(wěn)定，在碳青霉烯酶被舒巴坦在一定程度抑制的情況下，可充分發(fā)揮其對(duì)不動(dòng)桿菌的殺菌活性，因此，聯(lián)合應(yīng)用舒巴坦與碳青霉烯類抗菌藥物具有協(xié)同效應(yīng)[10]。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，碳青霉烯類與其他抗菌藥物聯(lián)合可能增強(qiáng)其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性，其中，亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合的協(xié)同作用最強(qiáng)，適用于耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的治療[11]。PECK等[12]在體外用單一藥物對(duì)6種不同類型的亞胺培南耐藥型AB的抗菌試驗(yàn)顯示，只有亞胺培南具有持續(xù)有效的抗菌活性。在2012版《ABX指南》中，關(guān)于抗菌藥物的敏感性顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南/西司他丁的敏感性高，推薦為一線用藥[13]。再者根據(jù)PD·PK-1原理，延長(zhǎng)時(shí)間依賴型抗生素的輸注時(shí)間，可以增加T>最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)的程度，提高PK-PD折點(diǎn)[14]，提高治療效果。有研究顯示，亞胺培南或美羅培南3 h輸注效果優(yōu)于30 min輸注效果。該給藥方案考慮患者為高度耐藥細(xì)菌所致的感染，亞胺培南/西司他丁采用了輸液泵延時(shí)≥3 h靜脈滴注的方法，以提高感染的治愈率[15]。綜上所述，對(duì)本例患者，建議采用亞胺培南/西司他丁延時(shí)靜脈滴注給藥并聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療EDRAB引起的肺部感染。

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DOI 10.3870/yydb.2015.08.032

2014-06-19

2014-10-06

周甘平(1975-)，男，廣東開(kāi)平人，副主任藥師，學(xué)士，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：(0)13978134000，E-mal：573073996@qq.com。

林春燕(1983-)，女，廣西欽州人，藥師，碩士，研究方向：抗感染藥學(xué)。電話：(0)13607719321，E-mail：59921249@qq.com。

R969.3；R563.1

B

1004-0781(2015)08-1106-03