李樹新(綜述)，楊　巍(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)六科，哈爾濱 150000)

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分子生物醫(yī)學(xué)

生物可降解鎂合金支架在冠狀動脈血管中應(yīng)用進(jìn)展

李樹新△(綜述)，楊巍※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)六科，哈爾濱 150000)

摘要：隨著技術(shù)發(fā)展和實驗探索，在冠狀動脈介入術(shù)中，生物可降解支架有望替代金屬永久性支架。應(yīng)用支架是為發(fā)生血管重構(gòu)和內(nèi)皮愈合的早期(6～12個月)提供持續(xù)的支撐力。理想的可降解材料應(yīng)具有和316 L不銹鋼一樣良好的力學(xué)性能，材料本身和降解產(chǎn)物是無毒性的，并且可以被生物體細(xì)胞和血液所吸收、利用?；谝陨纤婕暗奶匦?，該文主要論述鎂合金作為生物可降解材料的近期應(yīng)用進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：生物可降解支架；介入治療；鎂合金

目前作為生物移植物的主要材料有金屬、陶瓷、聚合物、復(fù)合材料等，和其他幾種材料相比，金屬具有更高的力學(xué)性能、良好的耐磨性、較高的延展性及優(yōu)良的堅韌性；正是因為這些優(yōu)良特性，在關(guān)節(jié)置換、骨科鋼板、鋼釘、口腔科的種植體、縫合線、冠狀動脈支架中，金屬材料有著廣泛的使用[1]。1808年，Humphrey Davy發(fā)現(xiàn)鎂元素之后，便開啟了生物可降解鎂合金材料應(yīng)用的新紀(jì)元；1878年，Edward 首次應(yīng)用鎂合金縫合線為3例患者縫合血管，觀察發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)鎂合金的降解是非常緩慢的，且鎂合金縫線的尺寸決定了其完全降解的時間[2]。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，金屬移植物應(yīng)像不銹鋼或鈦合金一樣，具有抗腐蝕的性能；但隨著科技的進(jìn)步,現(xiàn)代的人們更加青睞具有良好力學(xué)性能，同時可移植物又能被人體吸收、利用的材料；隨著生物可降解材料的發(fā)展，生物材料的概念已從單純的物質(zhì)置換演變成真正的生物可降解[3]?，F(xiàn)對鎂合金作為生物可降解材料的近期應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1冠狀動脈支架

與經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)相比，在經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)中由316 L不銹鋼、鎳和鈷-鎘合金等制備的金屬裸支架具有巨大優(yōu)勢。在PCI術(shù)中，支架絲可以對抗球囊擴張后的血管彈性回縮，同時阻止血管負(fù)性重構(gòu)，使血管保持開通；在PCI患者中，雖然支架可以減少血管的彈性回縮，但仍有20%～40%的患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄；而藥物涂層支架可將支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率降低至5%左右[4]，但永久性支架的缺點也限制了它的應(yīng)用。這些缺點(如內(nèi)皮功能失調(diào)、再內(nèi)皮化延遲、血栓形成、持續(xù)性機械刺激局部慢性炎癥、支架段與非支架段力學(xué)性能的差異等)都不利于再次PCI和外科旁路移植手術(shù)[5]。

2鎂合金支架-生物可降解支架

PCI中發(fā)揮作用的是支架絲，支架絲的支撐力需要持續(xù)6～12個月，直到血管完成重構(gòu)和內(nèi)皮愈合，之后支架的存在就沒有積極的效應(yīng)了。這催生了生物可降解支架的發(fā)展應(yīng)用。生物可降解支架在理論上完成使命后會逐漸降解至消失；這種生物可降解支架生物相容性好，降解產(chǎn)物同樣具有良好的生物相容性，在特定時期內(nèi)，具有足夠的力學(xué)性能[5]?；谝陨闲枨?，鎂合金材料作為生物可降解材料得以廣泛應(yīng)用。

2.1生物性能鎂是人體必需的元素之一，有較高的安全劑量范圍[6]。鎂離子作為細(xì)胞外的陽離子，參與300多種生物反應(yīng)[7]。然而，鎂合金在像血液這樣高氯的環(huán)境中具有較快的降解速率，鎂合金較快的降解速率導(dǎo)致了局部降解產(chǎn)物的聚集并刺激內(nèi)膜增生；與316 L不銹鋼相比，鎂合金機械性能比較弱，加之鎂合金快速降解，使其機械性能在短時間內(nèi)喪失，從而限制其作為移植物的使用[8]。為了控制鎂合金的降解速率，可在鎂合金表面加附生物可降解聚合物涂層聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和聚左旋乳酸，并在聚合物中添加抗增殖、抗血栓的藥物，隨著聚合物從支架表面緩慢降解，其在增加支架力學(xué)性能的同時，也延長了支架的降解周期[9-11]。Biotronik公司研制的可降解藥物涂層鎂合金支架降解的主次為涂層和支架絲。在動物實驗中，與裸鎂合金支架相比，降解藥物涂層鎂合金支架具有同樣的安全性和較好的療效[12]。Lu等[9]在AZ81鎂合金支架表面添加復(fù)合藥物涂層，在體外降解實驗中，這種復(fù)合涂層可以有效地控制降解速率、藥物釋放速率；在血小板黏附實驗中，與316 L不銹鋼相比，AZ81藥物涂層支架血小板聚集、黏附、激活率更低，表明這種復(fù)合涂層支架有更加優(yōu)良的生物相容性。Liu 等[13]在支架表面制備肝素聚乳酸涂層，這種涂層可以有效防止血小板聚集和血栓形成；并且通過改變涂層中藥物的濃度，可以選擇性地抑制血管平滑肌增殖、促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)。從材料學(xué)角度分析，可以在鎂合金中添加稀土元素、鋰、鋯、鈣等提高其機械性能并降低腐蝕速率；鋯可以促進(jìn)鎂晶體化從而提高支撐力；鈣可以提高支撐力、增加抗蠕變性、減慢降解速率；同時，鈣離子也是人體重要的陽離子[12，14]?；旌箱\、釔、鈣、錳的ZW21和WZ21鎂合金的可塑性由17%提高至20%；并且，添加微量元素之后的鎂合金降解方式仍然是均勻降解[12]。體外細(xì)胞實驗采用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)顯示，鎂合金具有良好的生物相容性；動物實驗將WE21合金制成的移植物植入小型豬的腹部，21 d和97 d的取材觀察顯示具有良好的生物相容性，未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)[15-16]。

2.2臨床研究在心血管領(lǐng)域，鎂合金的第1次應(yīng)用可以追溯至1878年，Edward首次使用鎂合金縫線成功縫合血管；隨后，人們不斷探索鎂合金在縫合血管和夾閉動脈瘤中的應(yīng)用[2]。Uurto等[17]分別把由WE43制成的鎂合金支架和對照金屬支架植入到33頭小型豬冠狀動脈中,4周后造影顯示，鎂支架組平均管腔直徑明顯大于對照組(1.49 mm比1.34 mm)；且鎂支架組在12周時進(jìn)一步增大為1.68 mm,表明鎂支架的植入抑制平滑肌細(xì)胞增殖的同時加快了內(nèi)皮化速度。Slottow等[18]將鎂合金支架植入家豬的冠狀動脈中，分別使用造影、光學(xué)相干斷層成像等評價支架在植入前后、28 d、3個月的影像學(xué)變化，并且在28 d、3個月處死動物，做切片觀察。結(jié)果顯示，造影下支架絲未見明顯降解變化；但光學(xué)相干斷層成像技術(shù)下可見，且支架絲在植入時為(0.24±0.032) mm，在28 d時降解為(0.12±0.007) mm，在3個月時為(0.15±0.032) mm；病理切片顯示，鎂合金支架絲降解明顯，支架絲周圍組織未見明顯增生，結(jié)果表明鎂合金支架在動物血管內(nèi)具有良好的降解性能和生物相容性。Peeters等[19]報道了將鎂合金支架植入20例患者下肢動脈治療缺血事件的臨床研究，早期結(jié)果表明，沒有發(fā)現(xiàn)血液或血管方面的毒性反應(yīng)。但近期的一項研究將可降解鎂合金支架植入60例患者下肢動脈，結(jié)果顯示，雖然鎂合金支架作為支架是可以安全應(yīng)用的，但在6個月的隨訪中，鎂合金支架顯示出支撐力不足的缺點[20]。Zartner等[21]成功地將1個直徑3 mm、長10 mm稀土含量<10%的3 mg可降解鎂支架植入1例患先天性心臟病的早產(chǎn)女嬰的左肺動脈內(nèi)，術(shù)后左肺重新恢復(fù)了灌注，鎂支架在4個月內(nèi)完全降解，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。提示可降解鎂支架在小兒先天性心臟病介入治療中的應(yīng)用前景廣闊。Erbel等[22]進(jìn)行了全球第1個有關(guān)生物可降解鎂合金支架應(yīng)用于人冠狀動脈的前瞻性、非隨機、多中心的臨床試驗，該研究納入63例新發(fā)單支冠狀動脈病變患者(男44例、女19例，平均年齡61歲)，于冠狀動脈內(nèi)共植入71枚可降解鎂支架(直徑3.0～3.5 mm，長度10～15 mm)，隨訪包括4個月的造影和血管內(nèi)超聲檢查、6個月和12個月的臨床評價；4個月后造影顯示狹窄部位管腔直徑增加17%；血管超聲顯示僅剩余部分支架絲，并且支架絲處內(nèi)膜覆蓋良好。2013年，Haude等[23]發(fā)表了全球第1個藥物鎂合金支架用于人類的DREAMS研究，在5個歐洲中心納入46例患者，計47處病變。在6個月臨床隨訪中，4%(2/46)需要靶病變血運重建，在12個月時增加到7%(3/43)；同時，并沒有觀察到心源性死亡和支架血栓事件；DREAMS研究中連續(xù)12個月的觀察表明可降解鎂合金支架將有可能在未來臨床中被廣泛應(yīng)用。

3展望

回顧冠狀動脈粥樣硬化性心臟病介入治療的歷程，從1977年單純的球囊擴張至1987年裸金屬支架，再到2002年的藥物洗脫支架，鎂合金有望成為現(xiàn)有金屬支架材料的新一代替代品，完成冠狀動脈介入的第4次革命。鎂合金通過表明修飾、添加稀土或其他金屬元素等增加其支撐力、延緩其降解速度、提高生物相容性。近年來鎂合金完全可降解支架的研發(fā)展示出可喜成果，鎂合金完全可降解支架具有樂觀的前景。

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Advancement of Application of Bioabsorbable Magnesium Stents in Coronary ArteryLIShu-xin，YANGWei.(DepartmentSixofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150000，China)

Abstract:Biodegradable metallic stents have been investigated as alternatives for the permanent cardiovascular stents.Degradable metallic materials have been shown that the role of stenting is temporary and limited to a period of 6-12 months after implantation during which arterial remodeling and healing occur.The candidate materials for such application should have mechanical properties ideally close to those of 316 L stainless steel,and non-toxicity of the metal itself and its degraded products,and absorbable and utilized by blood and cells.Based on the mentioned requirements,here reviews the recent developments in the design and evaluation of magnesium alloy for biodegradable stents.

Key words:Bioabsorbable coronary stents； Intervention； Magnesium alloy

收稿日期：2014-02-27修回日期：2014-06-30編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81271676)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.001

中圖分類號：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)02-0193-03