李吉等

[摘要] 目的 探討冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）與血清obestatin水平的相關(guān)性。 方法 收集CHD住院患者168例，根據(jù)頸動脈超聲檢查結(jié)果，將患者分為斑塊組（頸動脈IMT≥1.3 mm）、增厚組（0.9 mm<頸動脈IMT<1.3 mm）、對照組（頸動脈IMT≤0.9 mm），測定并比較三組患者血清obestatin、C-反應(yīng)蛋白（CRP）及同型半胱氨酸（Hcy）水平，分析血清obestatin、CRP及Hcy水平與頸動脈IMT的相關(guān)性。 結(jié)果 斑塊組血清obestatin水平及頸動脈IMT顯著高于增厚組及對照組，增厚組顯著高于對照組，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.01）；斑塊組血清CRP、Hcy水平明顯高于增厚組及對照組，增厚組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。血清obestatin、CRP及Hcy水平與頸動脈IMT呈正相關(guān)（P < 0.05）。 結(jié)論 CHD患者血清obestatin水平與頸動脈IMT呈正相關(guān)，血清obestatin水平可輔助判斷CHD患者動脈粥樣硬化程度。

[關(guān)鍵詞] 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；頸動脈內(nèi)膜中層厚度；相關(guān)性

[中圖分類號] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）12（c）-0043-04

Study of correlation between coronary atherosclerotic heart disease in patients with carotid artery intima media thickness and serum obestatin level

LI Ji1 CHEN Jie2 ZHOU Jun3

1.Department of Clinical Laboratory， the Second People's Hospital of Tongxiang City， Zhejiang Province， Tongxiang 314511， China； 2.Department of Clinical Laboratory， People's Hospital of Yuyao City， Zhejiang Province， Yuyao 315400， China； 3.Department of Internal Medicine， the Second People's Hospital of Tongxiang City， Zhejiang Province， Tongxiang 314511， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation of carotid artery intima media thickness （IMT） and serum obestatin level in patients with coronary atherosclerotic heart disease （CHD）. Methods 168 cases of hospitalized patients with CHD were collected， according to the results of carotid ultrasonography， patients were divided into plaque group （carotid IMT≥1.3 mm）， thickness group （0.9 mm

[Key words] Coronary atherosclerotic heart disease； Carotid intima-media thickness； Correlation

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）是由于動脈粥樣硬化而導(dǎo)致冠狀動脈狹窄或阻塞。頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）增厚可作為心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，而要早期發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化需檢查超聲頸動脈IMT[1]。有研究顯示，obestatin可能是CHD的危害因素之一，在導(dǎo)致動脈粥樣硬化上有著重要作用[2]。C-反應(yīng)蛋白（CRP）與同型半胱氨酸（Hcy）是炎癥狀態(tài)的有效標(biāo)志物，有研究表明，CRP與Hcy參與了CHD病情的發(fā)展[3-4]。本研究旨在探討obestatin在不同頸動脈IMT患者中的表達(dá)水平，分析兩者之間的關(guān)聯(lián)性，為CHD患者的早診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2014年6月在桐鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院和余姚市人民醫(yī)院內(nèi)科住院的CHD患者168例，所有入選者均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管分會2007年《冠心病診斷與治療指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中，男92例，女76例，年齡41～85歲，平均（58.96±10.12）歲。根據(jù)超聲頸動脈IMT檢查將CHD患者分為斑塊組（頸動脈IMT≥1.3 mm）54例，其中男30例，女24例，年齡48～85歲，平均（60.17±11.24）歲；增厚組（0.9 mm<頸動脈IMT<1.3 mm）63例，其中男34例，女29例，年齡37～81歲，平均（59.11±10.08）歲；對照組（頸動脈IMT≤0.9 mm）51例，其中男28例，女23例，年齡41～80歲，平均（57.46±9.89）歲。所有CHD患者均排除生長激素缺乏、胃切除、惡病質(zhì)、腫瘤、嚴(yán)重感染、甲狀腺疾病、糖尿病、未控制的嚴(yán)重高血壓、應(yīng)用類固醇治療者及其他嚴(yán)重的全身疾病患者。三組間性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

所有患者于清晨空腹抽取靜脈血3 mL，立即送檢化驗室，離心后分離上清夜，統(tǒng)一保存于-20℃冷庫。obestatin檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法，試劑盒購置于浙大生科生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按照說明書操作。血清同型半胱氨酸（Hcy）和C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平由日本奧林巴斯OLYMPUS AU5400全自動生化分析儀測定，使用原裝試劑，按說明書操作。頸動脈IMT檢查采用西門子高分辨超聲儀，嚴(yán)格按照操作規(guī)范進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SSPS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；兩變量相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組間血清obestatin、CRP及Hcy水平及頸動脈IMT比較

斑塊組患者血清obestatin水平及頸動脈IMT顯著高于增厚組及對照組，增厚組顯著高于對照組，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.01）；斑塊組患者血清CRP、Hcy水平明顯高于增厚組及對照組，增厚組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表1。

表1 三組患者血清obestatin、CRP及Hcy水平

及頸動脈IMT比較（x±s）

注：CRP：C-反應(yīng)蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；IMT：內(nèi)膜中層厚度

2.2 血清obestatin、CRP及Hcy水平與頸動脈IMT相關(guān)性分析

血清obestatin（r=0.837，P < 0.01）、CRP（r=0.546，P < 0.05）、Hcy水平（r=0.607，P < 0.05）均與頸動脈IMT呈正相關(guān)。

3 討論

CHD因其高發(fā)病率及較高死亡率，使人類健康受到嚴(yán)重危害，故被稱為“人類第一殺手”。引起CHD的機(jī)制可能是：高血壓、血脂異常、超重/肥胖、高血糖/糖尿病、不良生活方式，包括吸煙、不合理膳食（高脂肪、高膽固醇、高熱量等）、缺少體力活動、過量飲酒，以及社會心理因素。根據(jù)最新數(shù)據(jù)表明，死亡原因排第1位的是心血管疾病，而心血管疾病中排第1位的是CHD。這些年，我國的CHD發(fā)病率呈高發(fā)趨勢，而發(fā)病年齡呈年輕趨勢。

2005年11月，Zhang等[5]研究證實(shí)，preproghrelin可產(chǎn)生一種命名為obestatin多肽，此種物質(zhì)可在大鼠的胃組織中提取。obestatin由23個氨基酸組成，與ghrelin來自同一基因的多肽，由前曲ghrelin原（prepmghrelin）經(jīng)過不同剪切方式形成，是孤兒受體G蛋白偶聯(lián)受體39的內(nèi)源性配體。obestatin是Ghrelin的相關(guān)肽，其具有與Ghrelin相反的生物學(xué)意義[6-7]。Kotani等[8]對101例日本老年代謝綜合征患者的IMT進(jìn)行測定，同時測定血漿Ghrelin濃度，發(fā)現(xiàn)血漿Ghrelin濃度與IMT呈明顯負(fù)相關(guān)。有報道表明，對頸動脈超聲IMT的觀察，有助于提示動脈粥樣硬化的出現(xiàn)，特別對于有癥狀血管斑塊的出現(xiàn)[9]，而CHD的主要病理機(jī)制是動脈粥樣硬化。

CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白，在肝臟合成，被激活的炎性細(xì)胞會產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6等多種細(xì)胞因子。細(xì)胞因子可以刺激CRP在肝臟合成，CRP參與炎性反應(yīng)，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，是一種非特異性炎性反應(yīng)的敏感性物質(zhì)。CRP在急性冠脈綜合征的炎性反應(yīng)中起重要作用，誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生大量急性反應(yīng)產(chǎn)物，CRP結(jié)合脂蛋白，由經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，后者產(chǎn)生大量終末攻擊復(fù)合物和終末蛋白C5b29，損失血管內(nèi)膜。CRP不僅與CHD發(fā)生有關(guān)，而且與其進(jìn)展有關(guān)，CRP可增加內(nèi)皮黏附分子和單核細(xì)胞誘導(dǎo)蛋白-1（MCP-1）的表達(dá)，促使巨噬細(xì)胞吸收LDL-C，促進(jìn)單核細(xì)胞活化和誘導(dǎo)單核細(xì)胞和組織因子的促凝作用。CRP和具有表淺泡沫細(xì)胞、大的壞死核心、薄纖維帽的易損動脈粥樣硬化有關(guān)。說明hs-CRP不僅是全身的炎癥標(biāo)志物，而且直接參加了動脈粥樣硬化的形成和動脈粥樣硬化斑塊的破裂。有報道表明，CRP是導(dǎo)致心血管疾病的獨(dú)立危險因子，可以作為判斷CHD預(yù)后的一個重要指標(biāo)[10-11]。CRP是一種炎性標(biāo)志物，而炎癥嚴(yán)重程度與動脈粥樣硬化程度相關(guān)[12-13]。

CHD患者大多存在一定程度的炎性反應(yīng)，可以通過炎癥細(xì)胞釋放Hcy而導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，因此Hcy是繼發(fā)于炎性反應(yīng)的。另外，高同型半胱氨酸血癥可以加速炎癥性疾病的進(jìn)程，可通過氧化應(yīng)激損傷內(nèi)皮細(xì)胞，減弱生理性的血管收縮反應(yīng)以及破壞凝血系統(tǒng)的平衡。Hcy是人體內(nèi)含硫氨基酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，而其本身不參與蛋白質(zhì)的合成，是動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險因子之一[14]。Hcy引起CHD的機(jī)制可能為：①對血管內(nèi)皮的損傷；②促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖；③促進(jìn)凝血，導(dǎo)致凝血纖溶異常，促進(jìn)動脈粥樣硬化性血栓形成；④促進(jìn)炎性反應(yīng)；⑤促進(jìn)氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。有研究證實(shí)，高同型半胱氨酸血癥是血栓和動脈粥樣硬化等心腦血管疾病發(fā)病的重要危險因素，維持心肌細(xì)胞正常功能的基礎(chǔ)是心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)定，Hcy可導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣超載，最終導(dǎo)致心梗、中風(fēng)等心血管事件發(fā)生率增高[15]。王鋒等[16]報道，高Hcy可直接造成血管功能異常和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加速血小板的激活，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，致使冠狀動脈病變更加嚴(yán)重。有研究證實(shí)，Hcy是CHD的獨(dú)立危險因素之一，其水平與血管病變程度呈正相關(guān)[17-20]。

本研究結(jié)果顯示，在斑塊組、增厚組與對照組之間，血清obestatin、CRP及Hcy水平和頸動脈IMT差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01或P < 0.05），且隨著頸動脈IMT增大，血清obestatin、CRP及Hcy水平呈升高趨勢。血清obestatin水平在斑塊組和增厚組顯著高于對照組，同時增厚組顯著高于對照組，且血清obestatin與頸動脈IMT呈正相關(guān)，提示obestatin可能與動脈粥樣硬化的形成有關(guān)。嚴(yán)愛芬等[21]報道顯示，在CHD患者中血清obestatin水平顯著升高，obestatin可能是CHD的一個危險因子。另外，血清CRP水平在斑塊組和增厚組明顯高于對照組，且增厚組明顯高于對照組，血清CRP水平與頸動脈IMT呈正相關(guān)，提示動脈粥樣硬化斑塊形成與炎癥有關(guān)，其機(jī)制可能與細(xì)胞外基質(zhì)和血管壁重構(gòu)有關(guān)[22]。也有研究顯示，炎性反應(yīng)參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[23-24]。血清Hcy水平在斑塊組和增厚組明顯高于對照組，且增厚組明顯高于對照組，血清Hcy水平與頸動脈IMT呈正相關(guān)，提示Hcy可能參與了冠狀動脈粥樣硬化病變過程，而且與其嚴(yán)重程度有關(guān)。已有研究表明，血清Hcy水平高低和CHD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[25-26]。

總而言之，obestatin、CRP和Hcy與動脈粥樣硬化形成有一定關(guān)聯(lián)。血清obestatin、CRP和Hcy水平與頸動脈IMT呈正相關(guān)，故可通過檢測血清obestatin、CRP、Hcy水平輔助臨床初步判斷CHD患者動脈粥樣硬化程度，對CHD患者提供一定的預(yù)警價值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Takiuchi S，kamide K，Miwa Y，et al. Diagnostic value of carotid intima-media thickness and plaque score for predicting target organ damage in patients with essential hypertension [J]. J Hum Hypertens，2004，18（1）：17-23.

[2] 王世俊，陳玉婷，陳捷.冠狀動脈粥樣硬化心臟病患者外周血Obestatin的檢測及臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014， 52（5）：86-88.

[3] 李慧.C-反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血尿酸及膽紅素在冠心病患者中的臨床意義[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2013，3（8）：2-3.

[4] 陸文英.冠心病患者血清sCD40L HCY和hs-CRP水平變化臨床意義[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2014，16（1）：131-132.

[5] Zhang JV，Ren PG，Avsian-Kretchmer O，et al. Obestatin，a peptide encoded by the ghrelin gene，opposes ghrelin's effects on food intake [J]. Science，2005，310：996-999.

[6] Lagaud GJ，Young A，Acena A，et al. Obestatin reduces food intake and suppresses body weight gain in rodents [J]. Biochem Biophys Res Commun，2007，357（1）：264-269.

[7] Green BD，Irwin N，F(xiàn)latt PR. Direct and indirect effects of obestatin peptides on food intake and the regulation of glucose homeostasis and insulin secretion in mice [J]. Peptides，2007，28（5）：981-987.

[8] Kotani K，Sakane N，Saiga K，et al. Serum ghrelin and carotid atherosclerosis in older Japanese people with metabolic syndrome [J]. Arch Med Res，2006，37（7）：903-906.

[9] 郁志明，楊志健，張笛，等.冠心病患者血清脂聯(lián)素和頸動脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)系[J].天津醫(yī)藥，2006，34（11）：778-780.

[10] 王麗英，陳小曼，李建寧，等.冠狀動脈病變程度和血漿腦鈉肽、超敏C反應(yīng)蛋白水平相關(guān)性探析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（6）：68-69.

[11] 殷鑫.冠心病與HCY、hs-CRP相關(guān)性研究[J].吉林醫(yī)學(xué)，2012，33（9）：1846.

[12] Kouk KH，Penttila K，Kemppainen A，et al. C-reactive prorein，fibrinogen，interleukin-6 and tumoumecros is factor-alpha in the prognostic classification of unstable angina peetoris [J]. Ann Med，2001，33（1）：37-47.

[13] 紀(jì)軍，何勝虎，徐日新，等.高敏C反應(yīng)蛋白結(jié)合血管內(nèi)超聲對冠心病臨界病變介入術(shù)后心臟不良事件的評價[J].中國基層醫(yī)藥，2012，19（15）：16-17.

[14] 潘志雄，劉曉峰，劉丹.不同采血管對同型半胱氨酸測定結(jié)果的影響[J].實(shí)驗與檢驗醫(yī)學(xué)，2012，30（4）：400-402.

[15] 李亞，李忠，劉明建.cTnI、hs-CRP與HCY聯(lián)合檢測對冠心病患者預(yù)后的預(yù)測價值[J].海南醫(yī)學(xué)，2012，23（10）：97-98.

[16] 王鋒，劉自剛.血脂、超敏C反應(yīng)蛋白、D-二聚體、同型半胱氨酸聯(lián)合檢測診斷冠心病的臨床意義[J].醫(yī)學(xué)信息，2014，27（2）：75.

[17] 熊向暉.同型半胱氨酸與急性冠狀動脈綜合征的關(guān)系探討[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，17（17）：2-4.

[18] 顧大磊，俞鳳，韓喜娜.冠心病患者血清Hcy、IL-18、CysC的水平變化及其臨床意義[J]. 放射免疫學(xué)雜志，2013，26（6）：537-538.

[19] 何小萍.血漿同型半胱氨酸與N末端B型利鈉肽原聯(lián)合檢測對冠心病患者的臨床預(yù)測價值[J].臨床內(nèi)科雜志，2014，31（5）：324-326.

[20] 邱志偉，劉瑜平，羅勝和.CRP、TBA、HCY、膽紅素檢驗對冠心病的臨床意義[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，31（1）：34-36.

[21] 嚴(yán)愛芬，陳捷. Obestatin與冠狀動脈粥樣硬化心臟病的相關(guān)性分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2014，52（9）：138-140，143

[22] 邱萬敏，陳建明，嚴(yán)萍，等.血清胱抑素C與頸動脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性研究[J].浙江醫(yī)學(xué)，2014，36（6）：509-511.

[23] 鄭利平，李生.冠心病患者血清同型半胱氨酸、游離脂肪酸、超敏C反應(yīng)蛋白、胱抑素C的水平及意義[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（1）：405-406.

[24] Ghassibe-Sabbagh M，Platt DE，Youhanna S，et al. Genetic and environmental influences on total plasma homocysteine and its role in coronary artery disease risk [J]. Atherosclerosis，2012，222（1）：180-186.

[25] 崔琳琳，胡桃紅，謝曉春.血漿高半胱氨酸對冠心病-腦卒中臨床預(yù)后的影響[J].中老年多器官疾病雜志，2011， 10（6）：501-503.

[26] 丁俊華，姜敏輝.血漿高同型半胱氨酸水平與擴(kuò)張型心肌病慢性心衰相關(guān)研究[J].交通醫(yī)學(xué)，2011，25（5）：447-450.

（收稿日期：2014-09-16 本文編輯：程 銘）