耿宇寧等

[摘要] 目的 探討合并高危人乳頭瘤病毒（HR-HPV）陽性低度宮頸上皮內(nèi)瘤變（CINⅠ）患者轉(zhuǎn)歸及適當(dāng)?shù)闹委煼绞健?方法 回顧分析2007年1月～2012年12月北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤門診陰道鏡指導(dǎo)下宮頸活檢病理證實(shí)為CINⅠ且HR-HPV陽性的412例患者的臨床資料。按治療方法分為LEEP錐切治療組（LEEP組）和期待治療組（期待組），其中LEEP組200例，期待組212例。隨訪觀察患者病變的轉(zhuǎn)歸，分析病變進(jìn)展危險因素。 結(jié)果 患者中位隨訪時間為36個月，LEEP組患者術(shù)后病理級別未上升者157例（未上升組），43例上升者（上升組），其中CINⅡ 34例，CINⅢ 9例。未上升組HR-HPV轉(zhuǎn)陰率為68.8%，期待組為62.7%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.227）。未上升組病變進(jìn)展率為3.18%，期待組為3.77%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.175）。持續(xù)HR-HPV陽性是CINⅠ持續(xù)和進(jìn)展的獨(dú)立危險因素（OR=24.171，95%CI：10.019～58.309，P = 0.000）。 結(jié)論 HR-HPV陽性的CINⅠ患者首選期待觀察治療，持續(xù)HR-HPV陽性CINⅠ患者病變進(jìn)展增加，應(yīng)嚴(yán)密隨訪。

[關(guān)鍵詞] 低度宮頸上皮內(nèi)瘤變；高危人乳頭瘤病毒；宮頸環(huán)形電切術(shù)；期待治療

[中圖分類號] R711.74 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）12（c）-0039-05

Treatment and prognosis of low-grade cervical intraepithelial neoplasia patients combined with HR-HPV positive

GENG Yuning ZHANG Weiyuan WU Yumei▲

Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to the Capital Medical University， Beijing 100006， China

[Abstract] Objective To investigate the prognosis and appropriate treatment of low-grade cervical intraepithelial neoplasia （CINⅠ） patients combined with HR-HPV positive. Methods Clinical data of 412 patients with CINⅠ and HR-HPV positive who confirmed by the cervical biopsy pathology under the guidance of the colposcopy from January 2007 to December 2012 in Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital were retrospective analyzed. They were divided into loop electrical excision procedure treatment group（LEEP group） and looking forward to the treatment group （expectant group） according to the treatment. Risk factors were determined by logistic regression， and 200 cases in the LEEP group， 212 cases in the expectant group. The outcome and pathological changes of patients were followed and the risk factors of disease progress were analyzed. Results Median follow-up time of all patients was 36 months， the postoperative pathological level was risen in 43 cases of the LEEP group （progression group）， and 157 cases were not risen （stationary group）. Disease progression was found in 43 （progression group）， among these patients 34 progress to CINⅡ， 9 progress to CINⅢ. The negative conversion ratio of the stationary group was 68.8%， the expectant group was 62.7%， the difference of two groups was no statistically significant （P = 0.227）. The disease progression ratio of the stationary group was 3.18%， the expectant group was 3.77%， the difference of two groups was no statistically significant （P=0.175）. HR-HPV persistent infection was an independent risk factor for the persistence and progression of CINⅠ （OR=24.171， 95%CI：10.019-58.309， P = 0.000）. Conclusion Expectant management is the first choice for CINⅠpatients combined with HR-HPV positive， patients with HR-HPV persistent infection should receive close follow-up.endprint

[Key words] Low-grade cervical intraepithelial neoplasia； High risk-human papillomavirus； Loop electrosurgical excision procedure； Expectant management

宮頸癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第2位，嚴(yán)重威脅婦女健康。據(jù)估計，每年全世界宮頸癌的新發(fā)病例大約是50萬，我國近13萬例，約占世界總數(shù)的1/3，每年有2萬～3萬人死于宮頸癌[1]。宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是一組與宮頸癌密切相關(guān)的病變，它反映了宮頸癌發(fā)生發(fā)展的連續(xù)病理過程。治療CIN可有效降低宮頸癌發(fā)生。持續(xù)性高危人乳頭瘤病毒（HR-HPV）是宮頸癌進(jìn)展的最重要因素[2-3]。宮頸癌的其他危險因素還包括：吸煙、多產(chǎn)、口服避孕藥、初次性交年齡小、多性伴、性病史、慢性免疫抑制性疾病等[4]。而CINⅠ進(jìn)展相關(guān)的危險因素的研究鮮有報道。本研究通過對病例資料的回顧性分析，探討經(jīng)陰道鏡指導(dǎo)下宮頸活檢病理證實(shí)為CINⅠ合并HR-HPV陽性患者宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）治療和期待治療隨訪后的結(jié)局，分析病變持續(xù)及進(jìn)展的相關(guān)因素，為CINⅠ選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞教峁┮罁?jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年1月～2012年12月北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科腫瘤門診就診并經(jīng)陰道鏡指導(dǎo)下宮頸組織多點(diǎn)活檢病理證實(shí)為CINⅠ患者的病例和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠合并CINⅠ患者；有5-氟尿嘧啶軟膏治療史、盆腔放療史、物理治療史；合并惡性腫瘤及免疫治療中的患者。本次研究共納入CINⅠ患者412例，按治療方法分為LEEP錐切治療組（LEEP組）和期待治療組（期待組），其中LEEP組200例，術(shù)后病理級別未上升者157例（未上升組），43例上升者（上升組），其中上升至CINⅡ 34例、CINⅢ 9例。未上升組與期待組患者在婚育史、避孕史、社會人口因素、煙酒等不良嗜好等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

1.2 篩查、診斷方法

①細(xì)胞學(xué)篩查：婦瘤科主治醫(yī)師以上醫(yī)師采用新柏氏宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查（thin-prep cytologic test，TCT）方法進(jìn)行標(biāo)本取樣。由細(xì)胞學(xué)專業(yè)醫(yī)師閱片，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2001年國際癌癥協(xié)會TBS診斷系統(tǒng)。②HR-HPV檢測：應(yīng)用第二代雜交捕獲（Hybrid Capture 2，HC2）方法檢測HR-HPV。陽性判定：以每份標(biāo)本的檢測值相對發(fā)光單位（relative luminous unit，RLU）與專用試劑盒HPV DNA陽性對照臨界值（Cut-Off，CO）的比值即RLU/CO>1.0結(jié)果為陽性，反之結(jié)果為陰性。③陰道鏡檢查及宮頸活組織檢查：由主治醫(yī)師以上醫(yī)師按照標(biāo)準(zhǔn)的陰道鏡檢查步驟進(jìn)行操作。在可疑異常部位多點(diǎn)取材；如無明確異常，則常規(guī)取移行帶3、6、9、12點(diǎn)共4處。由兩位病理科主任醫(yī)師對宮頸組織進(jìn)行病理學(xué)診斷。根據(jù)WHO 2003年版國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行病理學(xué)診斷。

1.3 治療及隨訪方法

給予LEEP組患者LEEP錐切術(shù)，具體步驟：由指定主治醫(yī)師以上醫(yī)師行LEEP錐切術(shù)。取材深度0.7～1 cm，錐底寬1.5～3 cm。標(biāo)記組織部位，10%福爾馬林液固定，石蠟包埋，蘇木精-伊紅染色，由病理科副主任醫(yī)師及以上作病理診斷。根據(jù)WHO 2003年版國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理學(xué)診斷[5]。期待組患者給予期待治療，具體步驟：陰道局部應(yīng)用藥物治療，如聚甲酚磺醛栓、重組人干擾素栓等。

隨訪方法：未上升組及期待組治療后均給予定期隨訪，隨訪間隔：未上升組術(shù)后第1年每3個月復(fù)查1次，第2年開始每半年復(fù)查1次。期待組每3個月檢查1次，連續(xù)2次上述檢查均為陰性，以后每半年復(fù)查1次。隨訪內(nèi)容包括常規(guī)婦科檢查、TCT，HR-HPV檢測。中位隨訪期為36個月（12～72個月）。隨訪中TCT出現(xiàn)兩次ASCUS、ASCUS+HR-HPV（+）、低度鱗狀上皮內(nèi)病變、高度鱗狀上皮內(nèi)病變或ASC-H再次行宮頸活檢以明確診斷。隨訪期間TCT檢查未提示異常視為病變消退。TCT異常行陰道鏡宮頸活檢病理仍提示低級別病變視為病變持續(xù)，病理提示高級別病變或鱗狀細(xì)胞癌癌視為病變進(jìn)展。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素分析應(yīng)用Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療轉(zhuǎn)歸情況比較

排除LEEP術(shù)后病理級別上升的43例患者，對入組的CINⅠ患者進(jìn)行中位隨訪時間為36個月（12～72個月）的隨訪。未上升組CINⅠ持續(xù)15例，進(jìn)展5例，其中發(fā)展為CINⅡ 4例、CINⅢ 1例；期待組CINⅠ持續(xù)34例，進(jìn)展8例其中發(fā)展為CINⅡ 1例，CINⅢ 7例。兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.175）。見表2。

表2 兩組患者轉(zhuǎn)歸情況比較[n（%）]

2.2 兩組患者隨訪期間HR-HPV陽性轉(zhuǎn)陰情況比較

未上升組隨訪期間HR-HPV轉(zhuǎn)陰率及持續(xù)陽性率與期待組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

表3 兩組患者隨訪期間HR-HPV陽性轉(zhuǎn)陰情況

2.3 CINⅠ進(jìn)展病例單因素分析

將所收集的資料中考慮可能與病變進(jìn)展相關(guān)的因素進(jìn)行單因素分析。初篩HR-HPV陽性、初篩TCT結(jié)果為HSIL或ASC-H以及持續(xù)HR-HPV感染與CINI病變進(jìn)展有關(guān)。而年齡、受教育程度、收入、吸煙、飲酒等不良嗜好、妊娠次數(shù)、初次妊娠年齡、避孕方式和治療方法均與病變持續(xù)和進(jìn)展無相關(guān)性。見表4。endprint

2.4 CINⅠ持續(xù)和進(jìn)展多因素分析

經(jīng)上述單因素分析后發(fā)現(xiàn)，初篩TCT為HSIL或ASC-H、初篩HR-HPV陽性和隨訪12個月以后持續(xù)HR-HPV陽性與CINⅠ進(jìn)展相關(guān)。將以上3個相關(guān)因素進(jìn)一步納入Logistic回歸分析。結(jié)果提示持續(xù)HR-HPV陽性是CINⅠ持續(xù)和進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。見表5。

3 討論

許多研究表明經(jīng)陰道鏡指導(dǎo)下宮頸活檢病理證實(shí)CINⅠ的患者是一組異質(zhì)性的人群，其異質(zhì)性表現(xiàn)為組織學(xué)診斷的重復(fù)性差，同一組病理專家復(fù)核時符合原診斷的不足一半。多數(shù)認(rèn)為CINⅠ未經(jīng)任何處理后，自然消退率高。文獻(xiàn)報道，在CINⅠ的患者中，57%～60%的病變可以自行消退，22%～32%病變持續(xù)存在，只有1%～11%的病變繼續(xù)發(fā)展[6]。HR-HPV陽性的CINⅠ患者病變的進(jìn)展相關(guān)因素是什么，不同治療方式對病變的轉(zhuǎn)歸是否產(chǎn)生影響。本研究通過回顧性分析CINⅠ轉(zhuǎn)歸相關(guān)因素，為CINⅠ選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄌ峁┮罁?jù)。

3.1 LEEP錐切與期待治療CINⅠ療效分析

文獻(xiàn)報道CINⅠ經(jīng)LEEP錐切術(shù)后病變進(jìn)展為CINⅡ、CINⅢ及宮頸癌的風(fēng)險與期待觀察進(jìn)展風(fēng)險相似[7]。本研究顯示，合并HR-HPV陽性的CINⅠ患者經(jīng)LEEP治療后病變進(jìn)展率為3.18%，與觀察組3.77%無顯著差異。國內(nèi)文獻(xiàn)報道LEEP錐切術(shù)可加快HPV清除，并降低HPV負(fù)荷量[4，8]，但尚無與期待治療后HPV轉(zhuǎn)陰率的比較。本研究顯示，未上升組轉(zhuǎn)陰率68.8%，期待組HPV轉(zhuǎn)陰率為62.7%，兩組HPV轉(zhuǎn)陰率相似。本研究結(jié)果提示，LEEP錐切術(shù)治療不能提高HR-HPV的轉(zhuǎn)陰率，不能降低病變的進(jìn)展率。所以對合并HR-HPV感染的CINⅠ患者應(yīng)首選期待治療。

3.2 CINⅠ轉(zhuǎn)歸相關(guān)因素

在CINⅠ持續(xù)和進(jìn)展的單因素分析中，發(fā)現(xiàn)初篩HR-HPV陽性、TCT提示HSIL或ASC-H以及持續(xù)HR-HPV陽性為病變進(jìn)展的相關(guān)因素。此三項相關(guān)因素在病理資料中的分布可見：初篩HR-HPV陽性的患者包含了持續(xù)HR-HPV陽性的患者，HSIL及ASC-H通常與HR-HPV感染相關(guān)。提示只有存在持續(xù)HR-HPV感染的人群才可能造成病變進(jìn)展。進(jìn)一步進(jìn)行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，持續(xù)HR-HPV陽性與CINⅠ持續(xù)和進(jìn)展相關(guān)，持續(xù)HR-HPV陽性是CINⅠ持續(xù)和進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)因素。持續(xù)性HR-HPV感染是致宮頸癌的必要條件。HR-HPV致癌是一個緩慢的過程，包括至少4個主要步驟：高危型HPV感染；確立持續(xù)性HR-HPV感染；人類角化細(xì)胞行癌前細(xì)胞轉(zhuǎn)化；上皮病變向浸潤性宮頸癌轉(zhuǎn)化[8]。文獻(xiàn)報道CINⅠ是HPV感染的組織學(xué)表現(xiàn)，HR-HPV陽性患者較陰性者病變進(jìn)展風(fēng)險大，持續(xù)HPV感染使隨訪中病變進(jìn)展的風(fēng)險增加[9-10]。多數(shù)女性感染HR-HPV以后，感染僅短暫持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。此期間生殖道分泌物和脫落上皮細(xì)胞中可檢測到HR-HPV DNA。其中約1/3的感染者出現(xiàn)輕度細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)變化[11]。絕大多數(shù)患者可在發(fā)生感染后24個月后將病毒清除，故將持續(xù)感染定義為持續(xù)時間超過2年的感染。文獻(xiàn)報道發(fā)生持續(xù)性感染患者約為10%[12]。

本研究對未上升組和期待組的隨訪時間均超過12個月，中位隨訪時間為36個月。故以持續(xù)12個月暫定為持續(xù)HPV感染。分析兩組持續(xù)HR-HPV陽性患者CINⅠ進(jìn)展情況，發(fā)現(xiàn)具有持續(xù)HR-HPV陽性的CINⅠ持續(xù)和進(jìn)展為CINⅡ～Ⅲ者明顯高于HR-HPV轉(zhuǎn)陰者（P=0.000）?？梢?，不論采用LEEP治療或期待治療，持續(xù)HR-HPV陽性者CINⅠ進(jìn)展明顯高于HR-HPV轉(zhuǎn)陰者。

綜上所述，期待觀察是HR-HPV陽性的CINⅠ患者較好的治療方式，CINⅠ患者持續(xù)HR-HPV陽性超過12個月以上時應(yīng)嚴(yán)密隨訪，警惕病變進(jìn)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Jordan JA，Albert S.子宮頸學(xué)[M].郎景和 譯.濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2009：29.

[2] Kjaer SK，F(xiàn)rederiksen K，Munk C，et al. Long-term absolute risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse following human papillomavirus infection：role of persistence [J]. J Natl cancer Inst，2010，102（19）：1478-1488.

[3] Rodriguez AC，Schiffman M，Herrero R，et al. Longitudinal study of human papillomavirus persistence and cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3：critical role of duration of infection [J]. J Natl Cancer Inst，2010，102（5）：315-324.

[4] International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Comparison of risk factors for invasive squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix：collaborative reanalysis of individual data o 8097 women with squamous cell carcinoma and 1374 women with adenocarcinoma from 12 epidemiological studies [J]. Int J Cancer 2007，120（4）：885-891.endprint

[5] 董景五.國際疾病分類腫瘤學(xué)專輯[M].3版.北京：北京人民衛(wèi)生出版社/世界衛(wèi)生組織，2003.

[6] Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia：critical review [J]. International Journal of Gynecological Pathology，1993，12（2）：186-192.

[7] Laurie E，Levine MN，Julian JA，et al. Expectant management versus immediate treatment for low-grade cervical intraepithelial neoplasia [J]. Cancer，2011，117（7）：1438-1445.

[8] 李玲，王茜，鄭曉霞，等.超高頻電波刀治療高危人乳頭瘤病毒感染合并宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變的臨床研究[J].中國醫(yī)藥，2013，8（Z1）：51-52.

[9] Schlecht NF，Platt RW，Duarte-Franco E，et al. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia [J]. J Natl Cancer Inst，2003，95（17）：1336-1343.

[10] Katki HA，Schiffman M，Castle PE，et al. Five-year risks of CIN Ⅲ+ and cervical cancer among women who test Pap-negative but are HPV-positive [J]. J Low Genit Tract Dis，2013，17（5 suppl 1）：S56-63.

[11] Castle PE，Rodrl' Guez AC，Burk RD，et al. Long-term persistence of prevalently detected human papillomavirus infections in the absence of detectable cervical precancer and cancer [J]. J Infect Dis，2011，203（6）：814-22.

[12] Strckler HD，Burk RD，F(xiàn)azzari M，et al. Natural history and possible reactivation of human papillomavirus in human immunodeficiency viruspositive women [J]. J Natl Cancer Inst，2005，97（8）：577-586.

[13] Wright TC，Schiffman M. Adding a test for human papillomavirus DNA to cervical-cancer screening [J]. N Engl J Med，2003，348（6）：489-490.

（收稿日期：2014-09-30 本文編輯：任 念）endprint