楊云紅 李興德

血脂異常是指血漿中脂質(zhì)量與質(zhì)的異常，血脂異?？勺鳛榇x綜合征的組分之一，與多種疾病如肥胖癥、2型糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中等密切相關(guān)。目前國內(nèi)外已有大量研究證實(shí)脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素，長期血脂異?？蓪?dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、增加心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。尤其是總膽固醇（Total cholesterol， TC）與低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）最受關(guān)注。吳春芳等[1]研究發(fā)現(xiàn)LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有薈萃分析顯示，降低LDL-C 1 mmol/L（大約40 mg/dl），可減少23%的主要冠狀動(dòng)脈事件（包括減少26%心肌梗死，減少24%冠脈血運(yùn)重建）、減少17%腦卒中[2]。國外評估無心血管疾病但有心血管疾病高危因素的高脂血癥患者中LDL-C水平與心血管疾病患病率相關(guān)性的APPROACH-J試驗(yàn)提示有高脂血癥的高?；颊週DL-C水平與心血管患病率成線性關(guān)系[3]，隨其水平升高心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。因此調(diào)脂治療已成為防治心腦血管疾病的重要環(huán)節(jié)，也成為關(guān)注的焦點(diǎn)，基于此新的調(diào)脂藥物不斷面世，其中調(diào)脂新型藥物依折麥布的研究取得不少成果，現(xiàn)就依折麥布近年來的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 依折麥布的調(diào)脂背景及作用機(jī)制

目前的調(diào)脂藥物主要有他汀類、貝特類、樹脂類及煙酸類等可供選擇，尤其是他汀類藥因其確切的降脂療效以及調(diào)脂以外的抗炎、穩(wěn)定斑塊、改善內(nèi)皮等功能已成為臨床一線用藥。2013年ACC/AHA發(fā)布的血脂管理指南建議使用他汀類藥物作為心腦血管疾病的一級與二級預(yù)防的一線藥物，指南中提示中等強(qiáng)度療法（降低LDL-C約30%~50%），或高強(qiáng)度他汀療法（降低LDL-C約≥50%），是減少動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病事件的關(guān)鍵因素[4]。雖然目前有觀點(diǎn)已取消LDL-C目標(biāo)值，但權(quán)威專家仍然推薦目標(biāo)值是降脂治療的核心，因此如何能夠使血脂水平達(dá)到目標(biāo)值是踐行的關(guān)鍵，由于他汀在肝損傷、肌痛、肌無力、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)及腎功能不全患者使用受限等均使他汀類藥物的使用受到一定的限制。同時(shí)部分人群給予他汀藥物后血脂水平達(dá)標(biāo)情況卻并不理想，尤其是家族性高膽固醇血癥的患者，即使最有效的他汀藥物使用最大的劑量，血漿LDL-C水平也只有中等程度下降，多數(shù)患者觀察到僅有10%~25%的降低，難以達(dá)到目標(biāo)LDL-C值，這樣就使用得該藥的使用劑量明顯增加，同時(shí)也增加了不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)以及費(fèi)用的增加。為此ACC/AHA指南及我國血脂防治專家共識(shí)均推薦對他汀類藥物低于預(yù)期反應(yīng)，不能耐受低于建議強(qiáng)度的劑量，或完全不能耐受他汀類的高?；颊撸煽紤]加用非他汀類降脂藥物進(jìn)行降脂治療[5]。貝特類與煙酸類藥物一直廣泛應(yīng)用于臨床，這兩類藥物不僅能夠顯著降低TG、升高HDL-C水平，還可中等程度降低LDL-C水平，然而近年來先后結(jié)束的數(shù)項(xiàng)隨機(jī)化臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝特類與煙酸類藥物雖可降低甘油三酯并升高HDL-C，卻未能顯著減少受試者主要心血管終點(diǎn)事件與全因死亡率。因此，不推薦首選這兩類藥物用于血脂異常藥物干預(yù)，除非患者甘油三脂嚴(yán)重升高或患者不能耐受他汀類藥物治療。近期我國與歐洲合作的一項(xiàng)大型隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)HPS2-THRIVE試驗(yàn)入組了25 673名患者，將近4年的隨訪之后，與他汀類治療相比，煙酸聯(lián)合抗潮紅制劑拉羅匹侖（Laropiprant）并沒有顯著降低冠脈死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在中國人，該實(shí)驗(yàn)已被終止而失去了其主要終點(diǎn)，煙酸的降脂地位受到質(zhì)疑[6]。人們繼續(xù)尋找其他安全有效的治療方法，因此新型降脂藥物依折麥布應(yīng)運(yùn)而生。依折麥布（Ezetimibe， EZ）是一種新型調(diào)脂藥物?；瘜W(xué)名稱1-（4-氟苯基）-3（R）-[3-（4-氟苯基）-3（5）-羥丙基]-（5）-（4-羥苯基）-2-吖丁啶（氮雜環(huán)丁烷）酮，分子式C24H21F2N03，分子質(zhì)量409.4。它是通過與小腸尤其是空腸絨毛上皮細(xì)胞的刷狀緣膜上的Niemann-PickC1-Like1蛋白（NPC1L1，在腸道吸收固醇的過程中起關(guān)鍵作用）特異性地結(jié)合，選擇性抑制腸道對食物中固醇（膽固醇和植物固醇）以及膽汁中膽固醇的吸收，小腸組織對于膽固醇的吸收能力可顯著影響血循環(huán)中膽固醇的水平?？诜勒埯湶己蟊谎杆傥涨覐V泛結(jié)合成依折麥布-葡萄糖苷酸，作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，通過抑制NPC1Ll轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，從而抑制膽固醇經(jīng)腸腔吸收進(jìn)入腸黏膜上皮細(xì)胞，使膽固醇由腸道向肝臟運(yùn)輸相應(yīng)減少[7]。同時(shí)由于肝臟膽固醇儲(chǔ)存減少，導(dǎo)致肝臟低密度脂蛋白受體合成增加，加速低密度脂蛋白代謝。使血漿低密度脂蛋白膽固醇水平降低。由于分子量小，依折麥布在腸道發(fā)生葡萄糖醛酸化后，通過腸黏膜絨毛很快進(jìn)入門靜脈，經(jīng)肝臟進(jìn)入膽汁再到小腸，如此反復(fù)，使得腸黏膜絨毛上總是保持有依折麥布的葡萄糖醛酸化物，持續(xù)發(fā)揮抑制腸道吸收膽固醇的作用。依折麥布不通過CYP450酶系代謝，故與臨床上多類藥物無相互作用。由于其不影響三酸甘油（TG）、脂肪酸、膽汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性維生素A、D的吸收，大大提高了臨床應(yīng)用的耐受性和安全性。

2 依折麥布的降脂療效及心血管獲益

隨著醫(yī)療觀念的進(jìn)步，筆者發(fā)現(xiàn)治療某一疾病并不僅僅是控制其病情，而是某項(xiàng)治療或藥物是否能降低患該疾病的死亡率及對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，目前他汀類藥物已被證實(shí)其心血管方面的獲益，那么依折麥布能降低血脂水平，但其在心血管方面的獲益情況也是筆者所密切關(guān)注的方面。既往的ENHANCE試驗(yàn)結(jié)果顯示依折麥布雖可降低LDL-C水平卻不能延緩動(dòng)脈硬化的進(jìn)展。隨后的ARBITER6-HALTS試驗(yàn)比較了他汀聯(lián)合依折麥布或煙酸兩種方案對頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響情況，該實(shí)驗(yàn)因煙酸組能明顯降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度而依折麥布組卻對勁動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響程度較小而被終止[8]。一時(shí)間依折麥布是否能得到確切的心血管獲益受到了人們的質(zhì)疑。然而隨著時(shí)間的進(jìn)展及部分長期實(shí)驗(yàn)的結(jié)果的不斷更新，顯示出一些不一樣的結(jié)果。已有分析提示在ENHANCE試驗(yàn)結(jié)果公布后，雖然較多受試者因依折麥布聯(lián)合辛伐他汀未能延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展而中斷了依折麥布治療，但仍然有2%的繼續(xù)使用該藥物的人群從中獲益[9]。SEAS試驗(yàn)對主動(dòng)脈瓣瓣膜狹窄的患者，給予辛伐他汀/依折麥布聯(lián)合藥物治療，對受試者的血脂水平進(jìn)行觀察，研究結(jié)果提示采用辛伐他汀/依折麥布聯(lián)合治療的受試者，雖然未能明顯減少主動(dòng)脈瓣狹窄和缺血性事件的發(fā)生率，但卻降低了缺血性心血管事件的發(fā)生率[10]。一項(xiàng)基于歐洲及北美人群的大型試驗(yàn)IMPROVE-IT試驗(yàn)對依折麥布的心血管獲益觀察有了新的結(jié)果，該實(shí)驗(yàn)主要評估2005-2010年的18 144例確診為急性冠脈綜合征并且合并LDL-C升高的患者使用依折麥布/辛伐他汀組與辛伐他汀40 mg組治療后的LDL-C水平與相應(yīng)的心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率，其觀察結(jié)果為心血管死亡率、非致死性心肌梗死發(fā)生率、非致命性腦卒中、不穩(wěn)定性心絞痛再入院率及冠脈血運(yùn)重建率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示使用依折麥布/辛伐他汀組能更明顯的降低LDL-C的水平，同時(shí)其與單獨(dú)使用辛伐他汀的心血管獲益程度是相似的[11]。越來越多的試驗(yàn)證明依折麥布在心血管方面的獲益，這可能為筆者的臨床使用藥提供支持證據(jù)。

3 依折麥布聯(lián)合他汀治療的療效及安全性

他汀類藥物主要通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，有效地減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成，使血漿總膽固醇下降，同時(shí)刺激低密度脂蛋白（LDL）的肝攝取，降低LDL-C及極低密度脂蛋白。而依折麥布能抑制膽固醇的吸收以及血管內(nèi)皮細(xì)胞中膽固醇的聚集等作用?；谒∨c依折麥布的藥代動(dòng)力學(xué)研究提示兩種藥物之間的藥代動(dòng)力學(xué)無相互影響，可與他汀類藥物可聯(lián)合應(yīng)用抑制膽固醇的吸收與合成，兩藥聯(lián)合應(yīng)用能加強(qiáng)降脂效果[12]。一直以來已有很多國內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)他汀聯(lián)合依折麥布治療高脂血癥是有效而安全的。加拿大和歐洲一項(xiàng)基于65歲以上人群的研究表明阿托伐他汀10 mg+依折麥布比單用阿托伐他汀20 mg更能使LDL-C、高密度脂蛋白（high density lipoprotein， HDL）、載脂蛋白 B（apoprotein B， ApoB）達(dá)到目標(biāo)值，試驗(yàn)觀察12周后聯(lián)合組與單用阿托伐他汀組的降脂的比率為LDL-C 47%比35%、HDL 63%比53%、ApoB 47%比38%，且具有較好的耐受性[13]。GRAVITY研究也證實(shí)小劑量他汀聯(lián)合依折麥布比單獨(dú)使用大劑量他汀能獲得更大的降脂療效，同時(shí)降低了他汀的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。國外一項(xiàng)集合了17項(xiàng)試驗(yàn)，入組8667例受試者的薈萃分析提示他汀聯(lián)合依折麥布比單獨(dú)使用他汀更有效而安全，耐受性良好[15]。SAFEES研究提示瑞舒伐他汀（20 mg）與依折麥布+辛伐他?。?0 mg/40 mg）的降脂作用相似但卻有更高的肌痛發(fā)生率[16]。國內(nèi)外均有研究顯示他汀聯(lián)合依折麥布在肝腎功能異常的患者中有較好的療效及安全性[17-19]。

4 依折麥布調(diào)脂之外作用

依折麥布除抑制膽固醇吸收外，還有一些其他作用。缺血再灌注損傷是肝移植后最主要的損傷，給予肝移植后的小鼠小劑量依折麥布后檢測血漿中氧化應(yīng)激相關(guān)的酶了解其對氧化應(yīng)激的作用，檢測發(fā)現(xiàn)依折麥布升高原型谷胱甘肽酶水平、抑制谷胱甘肽過氧化物酶的活性，同時(shí)給予依折麥布的一組小鼠轉(zhuǎn)氨酶水平低于對照組，提示依折麥布的抗氧化應(yīng)激作用[20]。國外一項(xiàng)研究觀察單獨(dú)使用氟伐他汀和氟伐他汀聯(lián)合依折麥布組的動(dòng)脈粥樣斑塊的厚度，提示聯(lián)合用藥組較單藥組更能增加易損斑塊纖維帽的厚度，從而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用[21]。給db/db糖尿病小鼠喂食依折麥布后觀察小鼠胰島分泌功能，結(jié)果顯示依折麥布組胰島第一時(shí)相分泌得到改善，胰島內(nèi)胰島素表達(dá)強(qiáng)度依折麥布組明顯高于對照組，改善糖耐量，恢復(fù)胰島第一時(shí)相分泌，保護(hù)β細(xì)胞功能[22]。有研究提示依折麥布可通過抑制多個(gè)基因的表達(dá)減少肝臟脂肪合成，減少胰島素抵抗，延緩脂肪肝的進(jìn)展[23]?；诖笫笱芷交〖?xì)胞的研究表明，依折麥布還可通過調(diào)節(jié)脂蛋白代謝基因的表達(dá)從而減少脂質(zhì)在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的聚集[24-25]。眾所周知，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制有內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗等因素，正是由于依折麥布的抑制炎癥、抗氧化以及血管內(nèi)皮等作用，從而能抑制動(dòng)脈粥樣氧化，因而奠定了該藥在心腦血管預(yù)后方面的作用基礎(chǔ)。

5 展望

調(diào)脂治療是心腦血管疾病防治的重中之重，隨著研究的不斷深入，依折麥布的調(diào)脂療效及心血管獲益，同時(shí)具有其他調(diào)脂之外的作用及安全性良好的優(yōu)勢，但相關(guān)實(shí)驗(yàn)仍然很少，資料仍不全面，較多的循證學(xué)證據(jù)仍指向他汀類藥物。同時(shí)有研究表明依折麥布促進(jìn)膽固醇的合成，可能是導(dǎo)致依折麥布降膽固醇不理想的原因[26]。對于依折麥布的作用機(jī)制及其療效仍有待進(jìn)一步研究。

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