于靜+高芳+嚴(yán)海燕

[摘要]目的 觀察丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒（CMV）肝炎的臨床療效。 方法將134例確診為巨細(xì)胞病毒肝炎患兒隨機(jī)分為兩組：治療組66例采用更昔洛韋聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸靜脈應(yīng)用；對照組68例僅以更昔洛韋靜脈應(yīng)用。治療14d后分別觀察兩組治療前后血清直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、CMV-DNA載量以及尿素氮（BUN）、肌酐。 結(jié)果 丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合更昔洛韋治療組血清直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶較對照組下降顯著（P<0.05）；但巨細(xì)胞病毒陰轉(zhuǎn)率、BUN、肌酐治療前后無明顯差異（P>0.05）。 結(jié)論 丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎療效顯著。

[關(guān)鍵詞]丁二磺酸腺苷蛋氨酸；更昔洛韋；巨細(xì)胞病毒肝炎

[中圖分類號]R725.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B [文章編號]2095-0616（2014）20-37-03

The curative effect of the combination of ademetionine 1，4-butanedisulfonate and ganciclovir on CMV hepatitis in infants

YU Jing GAO Fang YAN Haiyan

Department of Gastroenterology， Zhengzhou Childrens Hospital， Zhengzhou 450053， China

[Abstract]Objective To investigate the effectiveness of the combination of Ademetionine 1，4-Butanedisulfonate and Ganciclovir on treating CMV hepatitis among infants. Methods 134 children with CMV hepatitis were recruited and randomly divided into two groups （therapy group and control group）. Therapy group consisted of 66 patients who were treated with intravenous drip of Ademetionine 1，4-Butanedisulfonate combined with Ganciclovir， whereas control group consisted of 68 patients treated with only Ganciclovir intravenous drip. The serum direct bilirubin， alanine aminotransferase， CMV-DNA， urea nitrogen （BUN） and creatinine levels were measured after 14 days of therapy. Results The serum direct bilirubin and alanine aminotransferase levels of the therapy group were markedly lower than the control group （P<0.05）. However， no significant difference was observed between the two groups on BUN，creatinine and CMV-DNA levels （P>0.05）. Conclusion Combination of Ademetionine 1，4-Butanedisulfonate and Ganciclovir could serve as an effective agent for treating children with CMV hepatitis.

[Key words]Ademetionine 1，4-Butanedisulfonate； Ganciclovir； CMV hepatitis

巨細(xì)胞病毒感染在兒科較為多見，嬰兒因其免疫系統(tǒng)發(fā)育欠成熟，尤為易感。巨細(xì)胞病毒傳播途徑廣泛，臨床主要侵犯肝臟、肺部，少數(shù)侵犯血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、腎臟、胃腸道等，嬰兒以巨細(xì)胞病毒肝炎多見，臨床多表現(xiàn)為於膽型黃疸、肝功能異常、肝脾腫大，可出現(xiàn)肝硬化、腹水、凝血機(jī)制異常，為小兒膽汁性肝硬化的主要病因，重癥可致臟器大出血威脅患兒生命[1]。先天性宮內(nèi)感染者還可伴有臟器先天畸形[2]。在我國，嬰兒CMV肝炎近幾年發(fā)病率逐年增高，臨床上多應(yīng)用更昔洛韋治療巨細(xì)胞病毒感染，由于其具有骨髓抑制等不良反應(yīng)，且療程較長，部分患兒難以耐受[3]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸多用于治療成人膽汁淤積性肝炎，據(jù)文獻(xiàn)報道，取得了較好的療效[4]。為探討其在小兒CMV感染所致的於膽型肝炎中的療效，我院于2012年1月～2013年7月應(yīng)用丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎66例，并與單純應(yīng)用更昔洛韋組68例進(jìn)行對比，取得了一定療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

134例確診巨細(xì)胞病毒肝炎（依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科分會制定的CMV感染診療方案[5]）患兒來自我院住院患兒，均經(jīng)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測血CMV-DNA載量升高且肝功能異常，隨機(jī)分為兩組：治療組66例：其中男35例，女31例；年齡最小32d，最大6個月，平均78d；血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）最高1454U/L，最低58U/L，血清總膽紅素（TBil）endprint

最高486μmol/L，最低42μmol/L，其中直接膽紅素（DBil）均占總膽紅素20%以上；合并聽力損傷36例，肺炎7例。對照組68例：其中男38例，女30例；年齡最小34d，最大7個月，平均74d；血清ALT最高1294U/L，最低54 U/L，總膽紅素最高476μmol/L，最低39μmol/L，其中直接膽紅素均占總膽紅素20%以上；合并聽力損傷39例，肺炎9例。兩組患兒在性別、年齡方面無統(tǒng)計學(xué)差異，均經(jīng)肝膽彩超及血串聯(lián)質(zhì)譜排除膽道閉鎖、先天性遺傳代謝病，所有病例均查乙肝表明抗原、感染四項陰性，腎功能正常。

1.2 治療方法

134例患兒均予以更昔洛韋（海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，H20059466）5mg/kg靜脈滴注，q12h，每次滴注1h以上[5]。同時予以熊去氧膽酸、清肝利膽口服液、葡萄糖醛酸內(nèi)酯口服利膽、保肝，合并肺炎者酌情應(yīng)用抗生素。治療組加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H20103110）靜脈滴注，20mg/kg，qd。兩組分別于治療14d后復(fù)查血肝功能、腎功能及CMV-DNA載量。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

觀察兩組患兒治療14d前后血清直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、BUN、肌酐變化水平及CMV-DNA陰轉(zhuǎn)例數(shù)。有效：治療前后血清直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶下降20%以上；無效：治療前后血清直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶下降20%以下或無變化、升高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用x2檢驗。采取SPSS15.0軟件做統(tǒng)計處理，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

由表1可以看出，對兩組患兒治療前血清DBil、ALT、BUN、Cr水平進(jìn)行組間對比，P均>0.05，說明兩組數(shù)據(jù)之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性；兩組治療前后血清DBil、ALT水平組內(nèi)對比均有下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明兩組治療均有效；治療組治療后DBil、ALT下降程度（56.27±19.58、140.14±48.48）μmol/L較對照組（24.87±15.35、86.32±42.38）μmol/L更明顯，P均<0.05，說明治療組療效更佳；而BUN、Cr水平兩組治療前后均無明顯變化，P>0.05，說明兩組治療方法都較為安全可靠，對腎功能無明顯不良影響。

表2可見，對于DBil，兩組有效率無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；對于ALT，治療組有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

表3可見，兩組治療后CMV-DNA陰轉(zhuǎn)率無明顯差異，P>0.05，說明聯(lián)合應(yīng)用丁二磺酸腺苷蛋氨酸并不能提高CMV-DNA陰轉(zhuǎn)率。

3 討論

巨細(xì)胞病毒屬DNA病毒，是一種慢病毒，具有潛伏—活化特性[7]，人群中感染廣泛。據(jù)統(tǒng)計，我國成人感染率高達(dá)95%以上，常呈隱性感染[8]。CMV病毒可侵入人體的肝、肺、腎、唾液腺、乳腺等器官及多核白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，長期、間隙地經(jīng)唾液、汗液、乳汁、血液以及尿液、精液等分泌物排出病毒。常經(jīng)口腔、泌尿生殖道及胎盤、輸血、器官移植等途徑傳播[9]。在嬰幼兒，CMV感染多為原發(fā)感染，其中以先天性宮內(nèi)感染及圍產(chǎn)期感染較多見，是造成小兒器官發(fā)育畸形的重要原因[10]。感染患兒可發(fā)生黃疸、肝脾腫大及血小板減少、溶血性貧血等，部分可遺留永久性腦損傷、聽力損傷和脈絡(luò)視網(wǎng)膜炎等 [11-12]。CMV肝炎在兒科發(fā)病率較高，是嬰兒期於膽型肝炎的主要原因，如不及時治療，易發(fā)展為不可逆的膽汁性肝硬化[13]，病死率高達(dá)30%[14]。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸臨床多用于治療膽汁淤積性肝炎及各種原因所致肝功能異常，其主要解離成分腺苷蛋氨酸是人體組織和體液中廣泛存在的一種生理活性分子，做為甲基供體和生理性巰基化合物前體參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)——轉(zhuǎn)甲基與轉(zhuǎn)硫基作用。其作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾個方面：通過轉(zhuǎn)甲基作用使質(zhì)膜磷脂甲基化而改善肝細(xì)胞膜的流動性，增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶活性，促進(jìn)膽汁分泌和運轉(zhuǎn)，防止肝內(nèi)膽汁淤積[15]；通過轉(zhuǎn)硫基生成內(nèi)源性解毒劑，如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽等，發(fā)揮解毒、抗氧化作用，減少肝細(xì)胞損傷；通過轉(zhuǎn)丙胺基作用合成生物多胺，參與體內(nèi)代謝，從而得以調(diào)控肝細(xì)胞的再生與增殖，加快肝功能修復(fù)[16]。目前，該藥在成人膽汁淤積性肝病中應(yīng)用廣泛，療效較為顯著，但在兒科，尚缺乏大樣本的臨床療效觀察。

本院通過應(yīng)用丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合更昔洛韋治療66例巨細(xì)胞病毒肝炎患兒，結(jié)果顯示：（1）丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合更昔洛韋治療組患兒血清直接膽紅素及ALT均明顯低于治療前，P<0.05，說明丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治療由巨細(xì)胞病毒感染引起的小兒於膽型肝炎中能明顯降低轉(zhuǎn)氨酶，減輕膽汁淤積，有效防止膽汁性肝硬化的發(fā)生，改善預(yù)后；（2）丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療組血清DBil、ALT下降程度及ALT治療有效率明顯高于對照組，P<0.05，說明聯(lián)合應(yīng)用丁二磺酸腺苷蛋氨酸能明顯加快CMV肝炎患兒的肝功能修復(fù)，從而可縮短治療時間，減輕病兒負(fù)擔(dān)；（3）兩組治療前后BUN、血肌酐水平無明顯差異，說明聯(lián)合應(yīng)用丁二磺酸腺苷蛋氨酸對小兒腎功能無明顯不良影響，臨床應(yīng)用于兒童安全可靠，值得在兒科推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1]肖詠梅，胡志紅.不同年齡階段兒童巨細(xì)胞病毒感染的臨床表現(xiàn)差異[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2010，12（1）：21-23.

[2]何振娟.先天性巨細(xì)胞病毒感染[J].臨床兒科雜志，2009，27（9）：896-898.endprint

[3]孫佃軍.更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎不良反應(yīng)的臨床觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2011，13：1307-1308.

[4]謝敬東，趙鋼德，謝青，等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積性肝炎的臨床療效[J].肝臟，2013，8：550-552.

[5]舒靜，閆慧敏，方峰，等.嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎的診斷與治療策略[J].北京醫(yī)學(xué)，2009，31（1）：52-54.

[6]馬戰(zhàn)英，陳偉崗，張勇.不同療程更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的療效[J].實用兒科臨床雜志，2011，13：1035-1036.

[7]劉曉林，王同展，王海巖，等.人巨細(xì)胞病毒感染的危害及其疫苗研發(fā)進(jìn)展[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2013，47（10）：973-976.

[8]莊文，黃籃生，盛楚華，等.無償獻(xiàn)血者巨細(xì)胞病毒感染狀況調(diào)查[J].中國輸血雜志，2009，22（4）：298-299.

[9]段泓宇，喻韜，萬朝敏.巨細(xì)胞病毒感染診斷及治療進(jìn)展[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志，2010，1：68-71.

[10]肖兵，熊慶.妊娠期人巨細(xì)胞病毒感染對母兒的影響及診治[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2011，8：569-571.

[11]Boppana SB，Ross SA，F(xiàn)owler KB.Congenital cytomegalovirus infection：clinical outcome [J]. Clin Infect Dis，2013，Dec，57（4）：178-181.

[12]Royackers L，Rector E，Verhaert N，et al.Long-term audiological follow-up of children with congenital cytomegalovirus[J].B-ENT，2013，21：57-64.

[13]董永綏.嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎（上）[J].臨床兒科雜志，2006，24（1）：74-77.

[14]方峰.新生兒巨細(xì)胞病毒感染及疾病的診治[J].中國實用兒科雜志，2011，26（1）：6-8.

[15]吳萍，武俠，張葆，等.不同劑量丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療慢性肝內(nèi)膽汁淤積的療效觀察[J].中國醫(yī)藥，2011，6（4）：402-403.

[16]李菲，朱海燕，董雪茹，等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸在化療藥物所致肝功能損害中的作用 [J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，15：85-86.

（收稿日期：2014-07-28）endprint