韓志軍

（唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院 河北唐山 064000）

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。近年來結直腸癌的發(fā)病率在我國呈上升趨勢尤其是晚期結直腸癌仍占較大比例［1］。目前結直腸癌的治療主要是以手術為主結合放化療的綜合治療，然而晚期患者多失去了根治性手術切除腫瘤的機會，化療本身的不良反應較大，嚴重影響了患者的生活質量。隨著對腫瘤細胞信號轉導通路研究的不斷深入，針對細胞受體、血管生成等作用的分子靶向治療為晚期結直腸癌患者帶來新的希望，在化療方案基礎上聯(lián)合靶向藥物可以進一步延長患者的生存期［2］。貝伐單抗是一個重組單克隆抗體，可與血管內皮生長因子（VEGF）結合，阻礙VEGF與其受體在內皮細胞表面相互作用，從而抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供而抑制腫瘤的生長［3～5］。本研究收集整理我院貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結直腸癌患者的臨床資料，以評價其療效及其安全性。現(xiàn)將治療結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年7月至2011年7月我院確診的晚期結直腸癌患者87例，按治療方案不同分為實驗組（42例）和對照組（45例）。其中男46例，女41例；年齡26～81歲，中位年齡58歲；結腸腺癌35例，直腸腺癌52例。入組標準：病理學確診的晚期結直腸癌；患者一般情況較好；腎功能、血常規(guī)及骨髓造血功能可；預計生存期＞5個月，ECOG評分0～2分；簽署知情同意書。實驗組與對照組的性別構成比、年齡分布、病程等指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 研究對象的一般情況比較

1.2 治療方法 實驗組：貝伐單抗（5mg／kg，靜脈輸注 每2周1次）＋FOLFOX4方案（奧沙利鉑85 mg／m2，靜脈滴入，每日1次；亞葉酸鈣 200mg／m2，靜脈滴注，每日1～2次；氟尿嘧啶400mg／m2，靜脈滴入，每日1～2次，600mg／m2持續(xù)靜脈滴注22h，每2周重復1次）。對照組：FOLFOX4方案（與實驗組相同）。

1.3 療效與生存評估 ①近期療效評價：根據疾病控制情況的等級進行分組計數，完全緩解 （CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定 （SD）和疾病進展 （PD）。有效例數（RR）計數為CR＋PR，疾病控制例數（DCR）計數為：CR＋PR＋SD。②遠期療效評價：無進展生存期 （PFS）為由入組開始到疾病進展或死亡的時間，總生存期 （OS）為從入組開始到死亡或末次隨訪的時間。兩治療組每4周為一個周期，每個周期結束后行CT／MRI對腫瘤病灶評價療效并復查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖。③不良反應：每完成1周期化療后進行不良反應評價。按照美國國立癌癥研究所 （NCI-CTC 3.0）毒性評價標準評價對不良反應進行分級，分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 隨訪 所有病例均采用電話隨訪，每2個月隨訪1次，隨訪日期截至2013年7月1日，實驗組失訪2例，對照組失訪1例。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料進行t檢驗分析，計數資料中有序數據如兩組近期療效（CR、PR、SD、PD）的分布差異進行Wilcoxon秩和檢驗，無序數據如疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展 （PD）進行卡方檢驗分析。遠期療效采用生存分析的Kaplan-Meier法估計生存率，并采用log-rank法對兩組生存率差別進行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效評價 實驗組：CR 2例，PR 15例，SD 13例，PD 12例，有效率（RR）為40.5%，疾病控制率為71.4%；對照組：CR 0例，PR 7例，SD 12例，PD 25例，有效率（RR）為17.8%，疾病控制率為44.4.%，實驗組的近期療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），DCR實驗組為71.4%，對照組為44.4%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.2 遠期療效評價 實驗組中位總生存期和中位無進展生存期分別為15.6個月和8.9個月，明顯優(yōu)于對照組的10.6個月和5.8個月，經生存分析差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 不良反應 治療期間兩組患者的主要不良反應表現(xiàn)為腹瀉和惡心嘔吐，多為I～Ⅱ級，與對照組相比，實驗組增加的不良反應主要是出血、高血壓、蛋白尿和心臟毒性等，但這些不良反應均可控制，實驗組出現(xiàn)不良反應10例，占23.81%，對照組為13例，占28.89%，經檢驗χ2＝0.288，P＝0.591，兩組差異無統(tǒng)計學意義。

3 討 論

腫瘤區(qū)域的血管與惡性腫瘤的生長轉移密切相關。血管內皮生長因子（VEGF）可與血管內皮細胞特異結合，直接促進內皮細胞增殖，從而促進腫瘤新生血管的形成。大多數結直腸癌組織中VEGF呈高表達狀態(tài)，而在正常的腸黏膜呈低表達或不表達［6］。抗VEGF單克隆抗體通過阻斷VEGF與其受體結合，抑制腫瘤血管新生，同時阻止腫瘤細胞進入脈管系統(tǒng)，達到治療結直腸癌的目的［7］。

貝伐單抗是一種重組人源化，人鼠嵌合抗VEGF的單克隆抗體。主要作用機制是以VEGF為靶點，與腫瘤細胞的內源性的VEGF結合并防止其與內皮細胞表面的受體Flt-1和KDR結合，抑制內皮細胞的有絲分裂，減少腫瘤新生血管的形成。與其他靶向VEGF途徑比較，它對VEGF的直接抑制具有更高的精確性，因此可避免產生不必要的VEGF介導的抑制效應。貝伐單抗在與化療藥物聯(lián)合使用時，還可以使血管的通透性增加，促進藥物向腫瘤內滲透，達到增敏的效果。因此，貝伐單抗聯(lián)合化療可顯著提高腫瘤患者的療效和生存期，起到協(xié)同作用［8］。

2006年，ASCO會議報道的TREE臨床試驗［9］結果確立了貝伐單抗在晚期結直腸癌一線治療中的地位。試驗結果顯示貝伐單抗分別聯(lián)合FOLFOX方案、b-FOL方案和CapeOx方案，與單用化療相比，提高了ORR，延長了中位PFS和OS。Galfrascoli［10］等對貝伐單抗聯(lián)合化療及單純化療的療效進行了系統(tǒng)分析和評價，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療明顯提高了晚期結直腸癌患者的總生存期（OS）及無進展生存期（PFS）。

本研究結果顯示：實驗組貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療組的有效率和疾病控制率分別為40.5%和71.4%，對照組單用FOLFOX4方案有效率和疾病控制率分別為17.8%和44.4%，實驗組近期療效評價明顯優(yōu)于對照組，與Giantonio［11］等研究中的結果基本一致。另外，本研究中實驗組的中位總生存期和無進展生存期明顯高于對照組，證實了貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案可以明顯提高晚期結直腸癌患者的遠期療效。

雖然貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結直腸癌療效較好，但因其抑制血管生成而帶來的相關不良反應，如高血壓、出血、蛋白尿和心臟毒性等，也應得到足夠的重視。本研究中實驗組和對照組不良反應主要為腹瀉和惡心嘔吐，大多數為I～Ⅱ級，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。但貝伐單抗組增加了出血、高血壓和心臟毒性等不良反應，經積極對癥治療后均得到緩解，大多數患者對不良反應耐受性較好［12］。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結直腸癌有較好的近期療效和遠期療效，耐受性良好。但由于本實驗研究病例有限，更多的結果需要進一步證實。對于貝伐單抗如何與化療方案更好的聯(lián)合，如何與外科手術聯(lián)合，是否有更多、更準確的分子標志物預測療效將是今后臨床研究的熱點。

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