CCTS工作組 賀 佳(執(zhí)筆)

·CCTS共識(shí)·

臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃及統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的考慮

CCTS工作組 賀 佳(執(zhí)筆)

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃(statistical analysis plan，SAP)是對(duì)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮及擬對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的清晰描述。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃可以是獨(dú)立的文件，其內(nèi)容涵蓋試驗(yàn)中所涉及的所有統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮，且具有技術(shù)性和可操作性，包括了設(shè)計(jì)的類型、比較的類型、隨機(jī)化與盲法、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義與測(cè)量、檢驗(yàn)假設(shè)、數(shù)據(jù)集的定義、療效及安全性評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)分析的詳細(xì)計(jì)劃。另外，臨床試驗(yàn)方案中也包括統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃或統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮部分，其內(nèi)容是獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的主要部分。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告(statistical analysis report，SAR)是依據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后形成的報(bào)告，是臨床試驗(yàn)結(jié)果的重要呈現(xiàn)手段，是撰寫(xiě)臨床研究報(bào)告(clinical study report，CSR)的關(guān)鍵依據(jù)。針對(duì)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告所涉及的內(nèi)涵，中國(guó)臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)工作小組(CCTS)經(jīng)過(guò)充分討論，形成如下共識(shí)。

一、意義

為了有效地控制分析偏倚，保證試驗(yàn)結(jié)論的科學(xué)性，應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段計(jì)劃最終的統(tǒng)計(jì)分析策略，數(shù)據(jù)鎖定前應(yīng)確定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，數(shù)據(jù)鎖定后按計(jì)劃進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告是提供給主要研究者撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的關(guān)鍵文件，是科學(xué)、完整、準(zhǔn)確、合理地撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)報(bào)告的依據(jù)。本文主要針對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的要求進(jìn)行闡述，相關(guān)內(nèi)容也可以作為醫(yī)療器械等臨床試驗(yàn)的參考。

二、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的制定時(shí)間

試驗(yàn)方案中的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)與試驗(yàn)方案同時(shí)完成，是統(tǒng)計(jì)分析的核心內(nèi)容。作為獨(dú)立文件的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃初稿應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表確定之后，是方案中的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的擴(kuò)展，在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中以及數(shù)據(jù)盲態(tài)審核時(shí)，可以進(jìn)行修改、補(bǔ)充和完善，不同時(shí)點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)標(biāo)注版本，正式文件在數(shù)據(jù)鎖定之前完成并予以確認(rèn)。如果試驗(yàn)過(guò)程中試驗(yàn)方案有調(diào)整，則統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃也應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。如果涉及期中分析，則相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)在期中分析前確定。

三、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的基本內(nèi)容

臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析有其特殊性，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)當(dāng)由具有參與臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定后完成，要求全面而詳細(xì)地陳述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析方法和表達(dá)方式，以及對(duì)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的解釋。

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃包括的基本內(nèi)容:(1)試驗(yàn)概述; (2)統(tǒng)計(jì)分析;(3)統(tǒng)計(jì)分析圖表模板。

1.試驗(yàn)概述

研究方案中與統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)的部分，?？芍苯诱涀苑桨浮Ｔ囼?yàn)概況一般包括以下主要內(nèi)容:

(1)研究目的:臨床試驗(yàn)的主要目的和次要目的。

(2)設(shè)計(jì)類型:如平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)等。

(3)對(duì)照的類型:如安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、劑量組對(duì)照等，若采用無(wú)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需說(shuō)明理由。

(4)隨機(jī)化方法及其實(shí)施:明確隨機(jī)化方法，如區(qū)組隨機(jī)、分層隨機(jī)及其分層因素、中央隨機(jī)化及其所控制的基線因素等。

(5)盲法及設(shè)盲措施:說(shuō)明盲法是單盲還是雙盲，設(shè)盲措施是雙盲單模擬、雙盲雙模擬等，以及保持盲態(tài)下執(zhí)行統(tǒng)計(jì)分析的措施。

(6)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)的定義:清晰描述主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義，包括具體觀察和測(cè)量的方法、觀察時(shí)點(diǎn)、指標(biāo)屬性。如果主要指標(biāo)需要計(jì)算得到，則需給出相應(yīng)的計(jì)算公式。明確主要指標(biāo)數(shù)據(jù)缺失的填補(bǔ)方法及理由。

(7)比較類型及檢驗(yàn)假設(shè):明確臨床試驗(yàn)的比較類型，如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性/等效性檢驗(yàn)及其界值等。明確寫(xiě)出主要指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的原假設(shè)和備擇假設(shè)、I類錯(cuò)誤率、II類錯(cuò)誤率等。

(8)樣本量:摘錄方案中的計(jì)劃入組的受試者數(shù)量及其計(jì)算依據(jù)。

(9)分析數(shù)據(jù)集的定義:一般情況下，臨床試驗(yàn)的分析數(shù)據(jù)集包括全分析集(full analysis set，F(xiàn)AS)、符合方案集(per protocol set，PPS)和安全性數(shù)據(jù)集(safety set，SS)，或其他的數(shù)據(jù)集(如抗感染試驗(yàn)中細(xì)菌學(xué)檢查的數(shù)據(jù)集)等。根據(jù)不同研究目的，在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中需明確描述數(shù)據(jù)集的定義。在定義分析數(shù)據(jù)集時(shí)，需遵循兩個(gè)原則:①盡可能地減小偏倚;②防止I類錯(cuò)誤的增加。明確不同數(shù)據(jù)集在有效性和安全性評(píng)價(jià)中的地位。對(duì)主要指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法需要明確說(shuō)明。當(dāng)涉及亞組分析時(shí)，需要對(duì)亞組給出明確定義。

(10)協(xié)變量:主要指標(biāo)分析模型中是否需要納入?yún)f(xié)變量，納入?yún)f(xié)變量的理由需要事先明確說(shuō)明。

(11)依從性分析:包括研究時(shí)間、藥物暴露時(shí)間、藥物使用量以及方案偏離發(fā)生率的組間比較。試驗(yàn)期間的未禁止使用的合并用藥、合并治療的分析方法應(yīng)明確。

(12)敏感性分析:對(duì)于非事先規(guī)定的缺失數(shù)據(jù)的填補(bǔ)、亞組分析、不同數(shù)據(jù)集分析、不同協(xié)變量的調(diào)整等，可進(jìn)行敏感性分析，考察對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。將所分析的結(jié)果作為參考，與事先確定分析的結(jié)果進(jìn)行比較，分析所得結(jié)論的一致性，考察結(jié)果的穩(wěn)定性。敏感性分析可以作為主要分析的附加支持，但不能作為結(jié)論的主要依據(jù)。

2.統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明統(tǒng)計(jì)分析所用的方法、檢驗(yàn)假設(shè)及檢驗(yàn)水準(zhǔn)，所用統(tǒng)計(jì)軟件及其版本信息等內(nèi)容。臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)當(dāng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的、可靠的統(tǒng)計(jì)分析軟件。

(1)統(tǒng)計(jì)分析方法

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法，應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗(yàn)方案和不同指標(biāo)明確所選擇的統(tǒng)計(jì)分析方法。

①描述性統(tǒng)計(jì)分析

一般多用于病例篩選情況、人口學(xué)資料、受試者分布、基線資料、依從性和安全性資料，包括對(duì)主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述。

②參數(shù)估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)

參數(shù)估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)是對(duì)主要指標(biāo)及次要指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)的必不可少的手段。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明要檢驗(yàn)的假設(shè)和待估計(jì)的處理效應(yīng)、以及相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析方法和/或統(tǒng)計(jì)模型。處理效應(yīng)的估計(jì)應(yīng)同時(shí)給出置信區(qū)間，并說(shuō)明估計(jì)方法。假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)說(shuō)明所采用的是單側(cè)還是雙側(cè)檢驗(yàn)。

③協(xié)變量分析

對(duì)主要指標(biāo)進(jìn)行分析時(shí)，若需考慮某些協(xié)變量的影響，如受試者的基線情況、分層因素、中心效應(yīng)等，應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中明確哪些因素作為協(xié)變量，明確相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)模型。

對(duì)于多中心臨床試驗(yàn)，在分析主要指標(biāo)時(shí)，通常要考慮中心效應(yīng)，需描述各中心不同組別的療效。此外，還需檢驗(yàn)中心與處理組別的交互作用，用于分析中心間處理效應(yīng)的異質(zhì)性。如果不存在中心與組別的交互作用，可認(rèn)為各中心的處理效應(yīng)同質(zhì)，估計(jì)處理效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)模型中不應(yīng)包含中心與組別的交互作用項(xiàng);反之，則說(shuō)明各中心處理效應(yīng)異質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的敏感性分析，遵從保守的原則解釋效應(yīng)異質(zhì)性對(duì)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論的影響。

④安全性分析

安全性指標(biāo)的分析方法需在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中指明。

安全性評(píng)價(jià)常用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)包括各種不良事件發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率、重要不良事件發(fā)生率、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)由基線時(shí)的正常變?yōu)殡S訪時(shí)的異常率。

在大多數(shù)試驗(yàn)中，對(duì)安全性指標(biāo)的分析常采用描述性統(tǒng)計(jì)分析方法，所有的不良事件均需列出。當(dāng)樣本量足夠時(shí)，可用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法、Poisson模型等方法進(jìn)行組間比較，必要時(shí)輔以置信區(qū)間。

⑤缺失數(shù)據(jù)和離群值的處理

缺失數(shù)據(jù)是臨床試驗(yàn)中偏倚的潛在來(lái)源之一。在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中需要事先說(shuō)明對(duì)缺失數(shù)據(jù)的處理方法。目前對(duì)缺失數(shù)據(jù)的處理沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，一般需要考慮所采用的缺失數(shù)據(jù)處理方法對(duì)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的影響，并進(jìn)行敏感性分析。如果在方案中沒(méi)有事先說(shuō)明對(duì)缺失數(shù)據(jù)的處理方法，則需要同時(shí)對(duì)未填補(bǔ)和填補(bǔ)后數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并比較兩者的結(jié)果。

離群值問(wèn)題的處理，應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)判斷。探索離群值對(duì)結(jié)果的影響，需要注意的問(wèn)題與缺失數(shù)據(jù)的處理類似。

⑥其他問(wèn)題

如果試驗(yàn)有衍生變量，需要在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中對(duì)衍生變量的計(jì)算方法，所涉及的變量進(jìn)行詳細(xì)描述。

(2)檢驗(yàn)水準(zhǔn)

統(tǒng)計(jì)分析采用單側(cè)檢驗(yàn)還是雙側(cè)檢驗(yàn)以及檢驗(yàn)水準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)具體說(shuō)明。傳統(tǒng)差異性檢驗(yàn)通常為雙側(cè)檢驗(yàn)，α常不大于0.05;非劣效性試驗(yàn)或優(yōu)效性試驗(yàn)通常為單側(cè)檢驗(yàn)，α常取0.025;等效性試驗(yàn)為雙單側(cè)檢驗(yàn)(two one-sided tests)，兩次檢驗(yàn)的α通常都統(tǒng)一取單側(cè)0.025(也即雙側(cè)的0.05)。生物等效性試驗(yàn)的α取單側(cè)0.05(即雙側(cè)的0.10)。

(3)期中分析

如果要進(jìn)行期中分析，則需要在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中對(duì)期中分析的事件數(shù)、信息時(shí)間、次數(shù)、α調(diào)整方法、具體的假設(shè)檢驗(yàn)或參數(shù)估計(jì)方法、提前終止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)等做出詳細(xì)說(shuō)明。

(4)亞組分析

如果臨床試驗(yàn)需要進(jìn)行亞組分析，需要在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中詳細(xì)定義亞組，并說(shuō)明分析的指標(biāo)、分析方法等，說(shuō)明亞組分析結(jié)果與結(jié)論的關(guān)系。如果亞組分析的結(jié)果是試驗(yàn)的主要結(jié)論，則樣本量估計(jì)時(shí)需要考慮亞組的樣本量，以保證有足夠的檢驗(yàn)把握度。

(5)多重性問(wèn)題

如果臨床試驗(yàn)涉及多重性問(wèn)題，需要在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中詳細(xì)說(shuō)明分析方法、檢驗(yàn)水準(zhǔn)的調(diào)整等。

3.統(tǒng)計(jì)分析圖表模板

統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果通常以統(tǒng)計(jì)分析表或圖的形式呈現(xiàn)。統(tǒng)計(jì)分析表格應(yīng)該以簡(jiǎn)明的格式、精煉的文字描述所有相關(guān)信息。在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中，應(yīng)該對(duì)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果呈現(xiàn)的相關(guān)表格的內(nèi)容、格式和布局進(jìn)行設(shè)計(jì)，利用統(tǒng)計(jì)分析圖表模板對(duì)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中結(jié)果的形式輪廓進(jìn)行描述。

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中的所有分析考慮都應(yīng)清楚地標(biāo)出分析所用數(shù)據(jù)集、分析的指標(biāo)(包括單位)、訪視時(shí)間、處理組別、分析方法等。為了便于閱讀、更新和管理，在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃上注明版本、產(chǎn)生日期、頁(yè)碼和參考文獻(xiàn)等。

統(tǒng)計(jì)表格的設(shè)計(jì)應(yīng)明確主謂，分清層次，簡(jiǎn)明扼要，統(tǒng)一格式，方便閱讀。統(tǒng)計(jì)表格應(yīng)避免過(guò)長(zhǎng)、過(guò)大、過(guò)于擁擠。內(nèi)容較多時(shí)，可拆分成幾個(gè)表格。

表格應(yīng)按照指標(biāo)重要性依次排列，將最重要的表格放在最前面。

四、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

數(shù)據(jù)鎖定后，程序員根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃完成編程和計(jì)算，統(tǒng)計(jì)分析專業(yè)人員根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和計(jì)算得到的結(jié)果完成統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，然后提供給臨床研究的主要研究者用以撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)報(bào)告。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中應(yīng)寫(xiě)明具體的統(tǒng)計(jì)分析人員、程序員，并簽字。

1.統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的基本內(nèi)容

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告是對(duì)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)、分析、結(jié)果的總結(jié)，是臨床試驗(yàn)報(bào)告的基礎(chǔ)和依據(jù)，其基本內(nèi)容應(yīng)包括:(1)試驗(yàn)概述;(2)統(tǒng)計(jì)分析方法;(3)統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果與結(jié)論:一般采用統(tǒng)計(jì)表、統(tǒng)計(jì)圖表示。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中的所有結(jié)論應(yīng)采用準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語(yǔ)闡述。

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中的試驗(yàn)概述、統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃一致。

2.統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)圖表

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)圖表一般應(yīng)包括以下八部分。

(1)受試者的分布

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中應(yīng)寫(xiě)明所有入組的受試者的分布情況，包括篩查人數(shù)、剔除人數(shù)及原因、參與隨機(jī)化的人數(shù)、各組脫落/剔除受試者的例數(shù)、百分比等。除文字、表格描述外，應(yīng)采用流程圖的方式描述受試者的分布情況。參見(jiàn)圖1。

(2)脫落/剔除的受試者

脫落(drop out)是指臨床試驗(yàn)過(guò)程中受試者由于各種原因不能完成試驗(yàn)規(guī)定的全部流程而提前退出。脫落的原因可以是不良事件、缺乏療效、失訪、主動(dòng)撤回知情同意書(shū)等。剔除(removal)是指在試驗(yàn)過(guò)程中或數(shù)據(jù)盲態(tài)審核時(shí)，試驗(yàn)者發(fā)現(xiàn)受試者嚴(yán)重違背入選標(biāo)準(zhǔn)、未接受試驗(yàn)藥物治療等原因而停止對(duì)該受試者進(jìn)行臨床試驗(yàn)或剔除在分析集以外。

(3)各分析數(shù)據(jù)集的分布

在盲態(tài)數(shù)據(jù)審核時(shí)，需要明確每位受試者進(jìn)入的分析數(shù)據(jù)集，列表說(shuō)明各分析數(shù)據(jù)集的分布，詳細(xì)描述每一位因脫落/剔除等原因未進(jìn)入各分析數(shù)據(jù)集的受試者的情況，如受試者編號(hào)、中心、入組時(shí)間、脫落/剔除原因及時(shí)間等。

(4)依從性情況

根據(jù)依從性定義，明確各受試者完成試驗(yàn)的情況，列表描述依從性差的受試者、依從性差的具體原因及進(jìn)入分析數(shù)據(jù)集情況。

(5)基線可比性分析

對(duì)于人口學(xué)資料、既往病史、家族史、藥物過(guò)敏史以及療效指標(biāo)的基線值等數(shù)據(jù)常采用統(tǒng)計(jì)描述的方式進(jìn)行可比性分析。計(jì)量資料一般用均數(shù)、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、四分位數(shù)、最大值和最小值等進(jìn)行描述;計(jì)數(shù)及等級(jí)資料一般用頻數(shù)和百分比描述。

(6)療效分析

對(duì)于反映療效的主要和次要指標(biāo)，需根據(jù)事先確定的統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和統(tǒng)計(jì)推斷，包括指標(biāo)基線情況、治療后各訪視點(diǎn)的測(cè)量值及前后變化情況，以及變化值組間差異的描述性統(tǒng)計(jì)量、置信區(qū)間和組間比較的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及P值等。對(duì)于主要指標(biāo)，還需要根據(jù)事前確定的模型進(jìn)行綜合分析，采用控制基線協(xié)變量、中心效應(yīng)等因素的模型比較組間差異，根據(jù)事先確定的標(biāo)準(zhǔn)，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度，判斷主要指標(biāo)的優(yōu)效性/非劣效性/等效性的假設(shè)是否成立。

(7) 安全性分析

安全性評(píng)價(jià)的資料主要來(lái)源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。所有的安全性指標(biāo)在評(píng)價(jià)中都需要高度重視。

對(duì)不良事件發(fā)生的分析，常按照嚴(yán)重程度分為不良事件、重要不良事件和嚴(yán)重不良事件，并按照是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)分為肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)、無(wú)法判定5個(gè)等級(jí)，將肯定有關(guān)、可能有關(guān)、無(wú)法判定的不良事件列為不良反應(yīng)。常用事件發(fā)生的頻數(shù)、頻次和發(fā)生率描述，并進(jìn)行組間發(fā)生率的比較，需要分類列出各種不良事件、不良反應(yīng)的發(fā)生率并進(jìn)行組間比較。列表描述每位受試者每項(xiàng)不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生的詳細(xì)情況，包括不良事件的類型、嚴(yán)重程度、發(fā)生和持續(xù)時(shí)間、結(jié)局以及與試驗(yàn)藥物及藥物劑量的關(guān)系等。

對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較和評(píng)價(jià)，主要關(guān)注治療前正常而治療后異常的發(fā)生情況，以及治療前異常但在治療后加重的受試者，需列表描述上述兩種情況。生命體征、心電圖、體格檢查以及其他安全性相關(guān)指標(biāo)的分析與實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的分析類似。必要時(shí)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)前后變化及組間比較的分析。

在大多數(shù)試驗(yàn)中，對(duì)安全性指標(biāo)的分析常采用描述性統(tǒng)計(jì)分析方法，必要時(shí)輔以置信區(qū)間。

(8) 合并用藥分析：關(guān)于試驗(yàn)期間的合并用藥分析，與不良事件的分析方法類似。需列出合并藥物的詳細(xì)情況，如受試者編號(hào)、中心、組別、合并藥物名稱、使用原因、開(kāi)始時(shí)間、結(jié)束時(shí)間等，進(jìn)行組間合并用藥的比較。

五、常見(jiàn)問(wèn)題回答

1.在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中，當(dāng)主要指標(biāo)在FAS和PPS數(shù)據(jù)集中的分析結(jié)論不一致時(shí)，如何考慮？

答：在確證性試驗(yàn)中，F(xiàn)AS和PPS在優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性、等效性試驗(yàn)中的作用是不一樣的。在優(yōu)效性試驗(yàn)中，F(xiàn)AS通常是主要的分析集，因?yàn)樗{入了依從性不好的受試者，因此更加保守。但是在非劣效性試驗(yàn)或者等效性試驗(yàn)中，F(xiàn)AS的結(jié)果則不一定保守，因此使用時(shí)需要謹(jǐn)慎。通常要同時(shí)對(duì)FAS和PPS進(jìn)行分析，如果兩個(gè)分析集的結(jié)果出現(xiàn)結(jié)論不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)其原因進(jìn)行詳細(xì)分析、討論和解釋。

2.在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中，如何考慮基線不均衡的指標(biāo)？是否需要引入統(tǒng)計(jì)模型對(duì)主要指標(biāo)的分析進(jìn)行校正？

答：在方案中應(yīng)盡可能地考慮到影響療效評(píng)價(jià)的混雜因素，并利用隨機(jī)化、統(tǒng)計(jì)模型等方法對(duì)其進(jìn)行校正，但必須在方案中事先規(guī)定好要考慮的因素。對(duì)于方案中沒(méi)有事先規(guī)定的因素，即使后來(lái)的分析結(jié)果顯示組間不均衡也不必對(duì)其進(jìn)行校正。但需考慮敏感性分析，討論不一致的原因。

3.數(shù)據(jù)鎖定后，需要修改統(tǒng)計(jì)分析方法，是否可以？

答：一般不可以。若要修改事先確定的統(tǒng)計(jì)分析方法，必須給出充分的理由，并按照規(guī)定的批準(zhǔn)程序履行手續(xù)后方可實(shí)施。

4.對(duì)于輕度違背方案的受試者，是否可以進(jìn)入符合方案集(PPS)？

答：納入符合方案集的受試者一般具有以下特征：(1) 完成事先設(shè)定的試驗(yàn)藥物的最小暴露量：方案中應(yīng)規(guī)定受試者服用藥物的依從性達(dá)到多少為治療的最小量。若未達(dá)到，則作為重大的違反方案而從符合方案集中剔除；(2) 主要指標(biāo)可以測(cè)定：通常指試驗(yàn)前后主要指標(biāo)均可以測(cè)得；(3) 未對(duì)試驗(yàn)方案有重大的違背。對(duì)于未達(dá)到方案中事先規(guī)定的“重大違背方案”標(biāo)準(zhǔn)的輕度違背方案者，仍可考慮進(jìn)入符合方案集。為慎重起見(jiàn)，凡屬分析數(shù)據(jù)集確定時(shí)遇到的疑問(wèn)，都應(yīng)該由參加盲審的各方共同討論決定。另外，如何界定違背臨床試驗(yàn)方案是輕度還是重度，不同的臨床試驗(yàn)，判斷的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，需要特別討論，并事先定義。

5.多中心臨床試驗(yàn)中，對(duì)主要指標(biāo)進(jìn)行分析時(shí)如何考慮中心與組別的交互作用？

答：對(duì)于多中心臨床試驗(yàn)，在分析主要指標(biāo)時(shí)，通常要考慮中心效應(yīng)，需描述各中心不同組別的療效。此外，還需檢驗(yàn)中心與處理組別的交互作用，用于分析中心間處理效應(yīng)的異質(zhì)性。如果不存在中心與組別的交互作用，可認(rèn)為各中心的處理效應(yīng)同質(zhì)，估計(jì)處理效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)模型中不應(yīng)包含中心與組別的交互作用項(xiàng)；反之，則說(shuō)明各中心處理效應(yīng)異質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的敏感性分析，遵從保守的原則解釋效應(yīng)異質(zhì)性對(duì)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論的影響。

[1]化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則GCL4 -1.2005.

[2]ICH Steering Committee.Statistical Principles for Clinical Trials (E9)//International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.International Conference on Harmonization，1998.

[3]ICH E.General considerations for clinical trials//London,UK:International Conference on Harmonization.1997.

[4]International Conference on Harmonization Working Group.ICH harmonized tripartite guideline:guideline for good clinical practice E6 (R1)//International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，1996,10.

[5]North PM.Ensuring good statistical practice in clinical research:guidelines for standard operating procedures (an update).Drug Information Journal,1998,32(3):665-682.

[6]ICHE.Structure and content of clinical study reports//London,UK:International Conference on Harmonization.1995.

[7]鄧偉,賀佳主編.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012.

(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

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