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·綜述·

利奈唑胺在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染中的應(yīng)用

尹秋生，冬蘭

(北京軍區(qū)總醫(yī)院干一科，北京 100700)

自上世紀(jì)80年代后，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRSCoN)的感染率快速增長(zhǎng)，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道[1]，耐甲氧西林葡萄球菌臨床分離率已占葡萄球菌屬的60～90%，是院內(nèi)感染的主要病原菌，給臨床治療帶來(lái)很大的挑戰(zhàn)。萬(wàn)古霉素是治療MRSA感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但近年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道萬(wàn)古霉素中介金黃色葡萄球菌(VISA)、異質(zhì)性萬(wàn)古霉素中介金黃色葡萄球菌(hVISA)呈逐年增多趨勢(shì)，而且自2002年美國(guó)報(bào)道出現(xiàn)首例耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌(VRSA)后，目前文獻(xiàn)報(bào)道已發(fā)現(xiàn)數(shù)珠VRSA。由于VISA、hVISA、和耐萬(wàn)古霉素的腸球菌的不斷增多，2009年美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)、傳染病協(xié)會(huì)等推薦，當(dāng)金黃色葡萄球菌MIC≥2 mg/mL時(shí)考慮選用萬(wàn)古霉素替代藥物。目前國(guó)內(nèi)臨床治療MRSA的藥物主要有糖肽類(lèi)抗生素和利奈唑胺，因此，本文對(duì)近年利奈唑胺在治療MRSA感染中的療效及與萬(wàn)古霉素的比較做一綜述。

1利奈唑胺與萬(wàn)古霉素體外的抗菌活性

糖肽類(lèi)抗生素是治療MRSA的首選藥物。利奈唑胺為1987年合成的第一個(gè)惡唑烷酮類(lèi)抗生素，2000年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2007年在我國(guó)上市，是第一個(gè)被批準(zhǔn)可替代萬(wàn)古霉素治療MRSA的新藥物，糖肽類(lèi)抗生素與利耐唑胺對(duì)耐藥性革蘭陽(yáng)性球菌均有很強(qiáng)的抗菌活性。Farrell等[2]對(duì)美國(guó)80多個(gè)中心分離出的6000余株金黃色葡萄球菌體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果分析顯示，萬(wàn)古霉素敏感率為100%，利奈唑胺為99.8%，腸球菌對(duì)利奈唑胺的敏感率為99.4%。Traczewski等[3]報(bào)道479株MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧的耐受率分別為6.1%、18.8%。國(guó)內(nèi)劉昱東等[4]對(duì)我國(guó)14個(gè)地區(qū)的407株MRSA體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果分析顯示，萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、替加環(huán)素、達(dá)托霉素全部為敏感。國(guó)內(nèi)外體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示，利耐唑胺與萬(wàn)古霉素一樣對(duì)MRSA或腸球菌都具有很強(qiáng)的抗菌活性。

2利奈唑胺在動(dòng)物模型中的療效

Martinez等[5]通過(guò)接種MRSA菌株與機(jī)械通氣建立呼吸機(jī)相關(guān)肺炎模型豬，然后分為對(duì)照組(靜脈滴注0.9%氯化鈉)、萬(wàn)古霉素治療組(15 mg/kg，靜脈滴注，每12小時(shí)1次)和利奈唑胺組(10 mg/kg，靜脈滴注，每12小時(shí)1次)。結(jié)果顯示，對(duì)照組、萬(wàn)古霉素組和利奈唑胺組肺泡灌洗液中MRSA培養(yǎng)陽(yáng)性率分別為75%、11%和0%(P<0.01)，肺組織標(biāo)本中分別為52%、9%和2.5%(P<0.01)；組織病理學(xué)研究顯示肺炎癥狀的比率為95%、69%和57%，重癥肺炎為48%、29%和0%(P<0.01)。此外，利奈唑胺組血清與肺組織中PK/PD 好于萬(wàn)古霉素治療組。Nuria等[6]將兔頸靜脈切開(kāi)插管，然后經(jīng)插管注入MRSA菌液，建立導(dǎo)管感染模型兔，再用萬(wàn)古霉素與利奈唑胺治療，結(jié)果顯示兩種藥物的療效形似。Calik等[7]對(duì)模型兔的研究也提示，利耐唑胺治療由MRSA感染所致的腦膜炎療效與萬(wàn)古霉素相似。然而，Conaughty等[8]對(duì)模型兔治療結(jié)果顯示，治療由MRSA感染引起的兔關(guān)節(jié)盤(pán)炎，萬(wàn)古霉素效果優(yōu)于利奈唑胺。

3利耐唑胺在臨床治療MRSA感染中的療效

3.1利耐唑胺與糖肽類(lèi)藥物療效相似國(guó)外研究，Kohno等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照、多中心研究，將151例MRSA感染的院內(nèi)獲得性肺炎、復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、膿毒血癥患者按2∶1的比率隨機(jī)分為利奈唑胺組100例，萬(wàn)古霉素組51例，療程7～28 d。結(jié)果，在治療終點(diǎn)時(shí)根據(jù)微生物學(xué)結(jié)果評(píng)估，利奈唑胺組治愈率為62.9%，萬(wàn)古霉素組為50.0%，細(xì)菌清除率分別為79.0%和30.0%(P<0.01)；依據(jù)治療結(jié)束7～14 d后隨訪評(píng)估，兩組的治愈率均為36.7%，細(xì)菌清除率利奈唑胺組為46.8%，萬(wàn)古霉素組為36.7%。作者認(rèn)為，在治療MRSA感染時(shí)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素療效相似，在清除細(xì)菌方面可能優(yōu)于萬(wàn)古霉素，但利奈唑胺血液學(xué)不良事件發(fā)生率高于萬(wàn)古霉素。Chan 等[10]回顧分析了113例MRSA感染引起的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者的治療結(jié)果，主要終點(diǎn)為生存率和治愈率，結(jié)果顯示，利耐唑胺的療效有優(yōu)于萬(wàn)古霉素的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。國(guó)內(nèi)研究，姚孟英等[11]對(duì)ICU病房?jī)?nèi)68例MRSA引起的肺部感染、敗血癥、泌尿系感染患者隨機(jī)分為利奈唑胺治療組和替考拉寧治療組，療程為14～18 d。結(jié)果顯示，替考拉寧與利奈唑胺治療重癥MRSA感染的臨床有效率分別為88.6%和90.9%，細(xì)菌清除率為86.8%和88.2%，兩組結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不良反應(yīng)分別為11.4%和18.2%，替考拉寧組小于利奈唑胺組(P<0.05)。薈萃分析，Kalil等[12]對(duì)九項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照分析利耐唑胺與萬(wàn)古霉素(七項(xiàng)試驗(yàn)為萬(wàn)古霉素，兩項(xiàng)試驗(yàn)為替考拉寧)治療醫(yī)院獲得性肺炎的試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果提示，臨床治愈率與細(xì)菌清除率兩組藥物無(wú)明顯差異，亞組分析結(jié)果也提示，利耐唑胺在治療MRSA感染的肺炎時(shí)療效與萬(wàn)古霉素相似。Walkey 等[13]也對(duì)八項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果同樣顯示，利耐唑胺、糖肽類(lèi)抗生素治療MRSA引起的醫(yī)院獲得性肺炎療效相似。Shorr等[14]對(duì)5項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究中由金黃色葡萄球菌引起的144例菌血癥的治療效果進(jìn)行了Meta分析，其中利奈唑胺治療組74例，萬(wàn)古霉素治療組70例，這些患者的原發(fā)疾病主要為肺炎、皮膚及軟組織感染、菌血癥等。結(jié)果顯示，在99例可進(jìn)行臨床評(píng)估的患者中，利奈唑胺組原發(fā)感染治愈率為55%，萬(wàn)古霉素組為52%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在53例可評(píng)估的由MRSA感染引起的菌血癥患者中，利奈唑胺組治愈率為56%，萬(wàn)古霉素組治愈率為46%；細(xì)菌清除率利奈唑胺組與萬(wàn)古霉素組分別為69%和73%，生存率兩組均為74%。經(jīng)多變量分析，兩組治愈率與生存率無(wú)明顯差異。作者結(jié)論為，利奈唑胺臨床治療效果不劣于萬(wàn)古霉素。

3.2利耐唑胺療效優(yōu)于萬(wàn)古霉素國(guó)外研究，Kunkel 等[15]將339例MRSA引發(fā)的肺炎患者分為利奈唑胺治療組和萬(wàn)古霉素對(duì)照組，研究終點(diǎn)結(jié)果顯示，利奈唑胺治療成功率為57.6%，萬(wàn)古霉素組治療成功率為46.6%，兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Duane等[16]對(duì)MRSA引起的復(fù)雜皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染且合并血管疾病的患者分為利耐唑胺組(139例)和萬(wàn)古霉素組(135例)進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果利耐唑胺的治愈率(80.4%)優(yōu)于萬(wàn)古霉素(66.7%)，P=0.02。Itani等[17]將MRSA感染的皮膚及軟組織患者隨機(jī)分為利耐唑胺治療組(240例)和萬(wàn)古霉素治療組(221例)進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果，利耐唑胺組的成功率明顯高于萬(wàn)古霉素組(P<0.05)；在治療結(jié)束時(shí)利耐唑胺組細(xì)菌清除率顯著高于萬(wàn)古霉素組(P<0.01)，但研究結(jié)束時(shí)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)研究，劉景云[18]對(duì)42例痰培養(yǎng)為MRSA老年重癥肺炎患者隨機(jī)分為觀察組22例給予利奈唑胺，對(duì)照組20例給予萬(wàn)古霉素。結(jié)果顯示，利奈唑胺與萬(wàn)古霉素總有效率分別為81.8%和55.0%(P<0.05)；細(xì)菌學(xué)療效比較，在清除率、假設(shè)清除率及未清除率、替換、再感染方面均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。郭利濤等[19]對(duì)12例經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)證實(shí)為MRSA感染，且體外藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺敏感，首選用萬(wàn)古霉素或替考拉寧治療5 d以上，患者體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，細(xì)菌培養(yǎng)仍呈MRSA陽(yáng)性的患者，改用利奈唑胺治療后，體征明顯好轉(zhuǎn)，細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性。但4例患者治療時(shí)間超過(guò)28 d，3例出現(xiàn)細(xì)胞減少，考慮利奈唑胺致骨髓抑制。作者認(rèn)為，利奈唑胺可以作為治療糖肽類(lèi)藥物初始治療失敗的革蘭陽(yáng)性菌感染的選擇用藥，但治療28天后有出現(xiàn)骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)。薈萃分析，李穎等[20]對(duì)11篇外國(guó)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，利奈唑胺治療組的臨床生存率明顯長(zhǎng)于萬(wàn)古霉素對(duì)照組(P=0.002)，臨床治愈率、細(xì)菌清除率高于萬(wàn)古霉素組(P<0.05)。亞組分析顯示，利耐唑胺治療MRSA感染肺炎的生存率也明顯長(zhǎng)于萬(wàn)古霉素組(P=0.004)，利奈唑胺治療皮膚及軟組織感染者優(yōu)于萬(wàn)古霉素(P<0.05)，且不良反應(yīng)發(fā)生率相似，腎毒性小，在治療危重病人或腎功能不全者可能獲益更多。

4MRSA對(duì)利奈唑胺的耐藥性

利奈唑胺的作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，阻止50S亞基與30S亞基-mRNA結(jié)合形成70S復(fù)合物，該藥作用于蛋白質(zhì)合成的早期，與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及四環(huán)素類(lèi)作用位點(diǎn)不同，因此無(wú)交叉耐藥性。雖然金黃色葡萄球菌對(duì)利奈唑胺耐藥比較罕見(jiàn)，但自Sanchez等[21]報(bào)道首例從ICU患者分離出耐利奈唑胺的金黃色葡萄球菌后，目前已報(bào)道發(fā)現(xiàn)十余例耐藥菌株。對(duì)臨床分離的耐利奈唑胺菌株分析發(fā)現(xiàn)，其耐藥機(jī)制是由cfr基因所致，并非23SrRNA突變導(dǎo)致的耐藥。cfr基因是由質(zhì)粒介導(dǎo)，可水平傳播[22-23]。cfr基因?qū)е?3SrRNA基因甲基化，使藥物結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生改變，致使利耐唑胺與細(xì)菌的結(jié)合率下降甚至不結(jié)合。

5結(jié)語(yǔ)

綜上所述，萬(wàn)古霉素與利奈唑胺在體外藥敏試驗(yàn)中均具有很強(qiáng)的抗菌活性，敏感率幾乎為100%，但動(dòng)物試驗(yàn)與臨床研究結(jié)果且存在差異，這可能與萬(wàn)古霉素與利耐唑胺的穿透率以及血液和組織中的藥物濃度不同所致。國(guó)外近年一些臨床研究，尤其是以MRSA感染所致的醫(yī)院獲得性肺炎為對(duì)象的研究，以及多數(shù)Meta分析結(jié)果表明，利耐唑胺與萬(wàn)古霉素療效形似；但是另外一些研究，主要是治療復(fù)雜皮膚及軟組織感染的研究，支持利耐唑胺療效優(yōu)于萬(wàn)古霉素。國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)臨床研究認(rèn)為，利耐唑胺的療效優(yōu)于萬(wàn)古霉素，但國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的臨床研究明顯存在單中心、非雙盲、例數(shù)較少的缺陷。因此，近年國(guó)內(nèi)外臨床研究結(jié)果以及Meta分析結(jié)果提示，利耐唑胺治療MRSA感染的療效優(yōu)于或與萬(wàn)古霉素相似，且尚未見(jiàn)到利耐唑胺療效劣于萬(wàn)古霉素的報(bào)道，當(dāng)患者腎功能受損使萬(wàn)古霉素應(yīng)用受限或臨床治療效果不顯著時(shí)，可將利耐唑胺作為替代藥物。

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(收稿日期：2014-03-10)

中圖分類(lèi)號(hào)：R453.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.01.041

作者簡(jiǎn)介:尹秋生,主任技師，Email:yinqiusheng2001@aliyun.com