劉　丹，楊爭艷，王　濤，郭　靚，陳泓宇，鄧　愨，劉彥君，趙　敏，王曉萌，杜　楠，郭　寧△，施　明△(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，解放軍第07醫(yī)院，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院，北京00000)

腎上腺素能信號在乳腺癌赫賽汀耐藥中的意義及其機(jī)制研究

劉丹1，楊爭艷1，王濤2，郭靚1，陳泓宇1，鄧愨1，劉彥君1，趙敏1，王曉萌1，杜楠3，郭寧1△，施明1△
(1軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，2解放軍第307醫(yī)院，3解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院，北京100000)

治療性抗體赫賽汀可特異性地靶向Her2過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞，目前已成為乳腺癌臨床治療的一線用藥，但耐藥成為制約其臨床療效的關(guān)鍵問題。大量流行病學(xué)的研究結(jié)果表明，患者心理及情緒因素對腫瘤的進(jìn)展及患者的預(yù)后產(chǎn)生重要影響。長期處于慢性應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)的人群體內(nèi)應(yīng)激相關(guān)激素兒茶酚胺的水平持續(xù)升高。我們發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺的重要受體β2腎上腺素能受體(β2-AR)與Her2在乳腺癌細(xì)胞中可形成正反饋表達(dá)調(diào)控環(huán)路，增強(qiáng)促生存信號。由此推斷β2-AR介導(dǎo)的信號通路激活可能影響Her2陽性乳腺癌細(xì)胞對赫賽汀的反應(yīng)性。本研究對上述假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證，并對其機(jī)制進(jìn)行解析。臨床樣本檢測的結(jié)果表明，β2-AR表達(dá)水平與Her2陽性乳腺癌患者赫賽汀反應(yīng)性之間呈負(fù)相關(guān)，β2-AR高表達(dá)患者的赫賽汀病理完全反應(yīng)率顯著低于表達(dá)β2-AR低表達(dá)患者組。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)，兒茶酚胺刺激通過激活β2-AR介導(dǎo)信號通路顯著拮抗赫賽汀的抑增殖效應(yīng)。兒茶酚胺刺激激活β2-AR介導(dǎo)信號網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致PI3K/Akt/mTOR信號通路異?；罨?，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞對赫賽汀產(chǎn)生抗性。本項(xiàng)研究對于乳腺癌新型治療方案的建立具有潛在的臨床意義。

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