李 翔 白 潔 (昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，昆明 云南 650500)

毒品成癮是一個(gè)世界性的難題，有關(guān)成癮機(jī)制的研究較多，目前尚未有治療毒品成癮的有效途徑。盡管世界各國努力減少非法毒品的使用，但毒品使用仍然是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題〔1〕。成癮行為是一種額外的超乎尋常的嗜好和習(xí)慣性，其核心行為特征是強(qiáng)迫性用藥和強(qiáng)迫性覓藥行為，與毒品刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)而造成的興奮性有關(guān)?？煽ㄒ蚓哂休^強(qiáng)興奮作用的藥物，可與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合，從而抑制多巴胺的重?cái)z取，導(dǎo)致大腦內(nèi)多巴胺濃度增高，從而產(chǎn)生欣快感〔2〕。使用多巴胺能藥物代替治療可卡因成癮〔3〕。因此，多巴胺系統(tǒng)在可卡因所致的強(qiáng)迫行為中起重要作用〔4〕。此外，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，也在可卡因所致成癮中起作用，這一作用與其與多巴胺受體的相互作用有關(guān)〔5〕。長期使用可卡因可以導(dǎo)致多巴胺信號通路的降低，從而導(dǎo)致多巴胺的作用改變〔6〕。此外，可卡因?qū)Υ竽X組織中的蛋白表達(dá)起著調(diào)節(jié)作用，而這些蛋白活性的改變，在可卡因?qū)е碌囊蕾囆院统砂a性的發(fā)生中起著重要作用〔7〕?？煽ㄒ蜃饔煤筮€可引起多巴胺能神經(jīng)元的表型改變〔8〕。因此，可卡因的作用機(jī)制十分復(fù)雜，本文主要總結(jié)了多巴胺在可卡因中的作用。

1 可卡因?qū)е滦盘柾返淖兓?/h2>

1.1 可卡因與環(huán)磷酸腺苷(cAMP)應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)信號通路

可卡因作用后的主要代償性適應(yīng)變化主要表現(xiàn)為cAMP/磷酸激酶A(PKA)通路激活，引起轉(zhuǎn)錄因子CREB的改變。CREB對成癮藥物起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。CREB其功能和表達(dá)的降低與可卡因獎(jiǎng)賞效應(yīng)及戒斷后的抑郁癥狀密切相關(guān)〔9〕。磷酸化的CREB促進(jìn)伏隔核(NAC)內(nèi)強(qiáng)啡肽的分泌:強(qiáng)啡肽與牛腦腹側(cè)背蓋區(qū)(VTA)上κ-阿片受體結(jié)合后，負(fù)性調(diào)節(jié)VTA中多巴胺的運(yùn)輸，使突觸間隙多巴胺減少，從而減弱可卡因產(chǎn)生的獎(jiǎng)賞效應(yīng)〔10〕。阿片類和興奮性的成癮藥物均可以作用于CREB，進(jìn)而調(diào)節(jié)啟動(dòng)子區(qū)含有CRE元件的基因的轉(zhuǎn)錄。探尋藥物成癮過程中轉(zhuǎn)錄因子CREB作用的新靶點(diǎn)，可以為藥物成癮的分子機(jī)理研究和抗成癮藥物的開發(fā)提供新方向。

1.2 可卡因與ERK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是真核細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞外信號到細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的主要信號傳導(dǎo)系統(tǒng)。急性可卡因刺激可以激活小鼠紋狀體(Cpu)區(qū)ERK激酶，ERK抑制劑可阻斷可卡因?qū)π∈蟮莫?jiǎng)賞效應(yīng);而慢性可卡因刺激導(dǎo)致VTA區(qū)ERK激酶活性持續(xù)增強(qiáng)。ERK信號通路在許多不同的動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)與可卡因藥物作用相關(guān)，例如可卡因?qū)е碌倪\(yùn)動(dòng)敏化〔11，12〕和可卡因誘導(dǎo)的覓藥行為〔13，14〕。最近，Miszkiel等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，大鼠給予可卡因第一天，腦中激活的ERK在前額葉皮層中的表達(dá)量是降低，在第三天時(shí)，激活的ERK在海馬和伏隔核中的表達(dá)量都有降低，然而在第十天時(shí)，大鼠腦中任何部位均未發(fā)現(xiàn)ERK的表達(dá)變化，這說明了在可卡因成癮的過程中存在著ERK的變化可能呈現(xiàn)了時(shí)間依賴性變化在不同的腦區(qū)中。

2 可卡因影響膜受體功能變化

2.1 可卡因與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體

NAc是大腦的獎(jiǎng)賞回路的重要組成部分。NAc接受VTA的多巴胺能傳入神經(jīng)纖維，激活中腦邊緣系統(tǒng)，這一回路與可卡因的成癮有關(guān)〔16〕。當(dāng)神經(jīng)元的突觸間隙多巴胺釋放增加會(huì)引起相應(yīng)的動(dòng)物或人的興奮性?？煽ㄒ虺砂a的經(jīng)典途徑是通過抑制多巴胺類神經(jīng)元對遞質(zhì)的重?cái)z取，使突觸間隙的多巴胺含量增多，從而產(chǎn)生欣快感。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)是位于多巴胺神經(jīng)元突觸前膜的一種膜蛋白，它的主要功能是對突觸間隙的多巴胺的重新攝取，從而阻礙多巴胺與受體之間的相互作用?？傊c多巴胺相互作用的受體轉(zhuǎn)運(yùn)體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一條非常復(fù)雜的通路〔17〕，這些通路作為潛在治療成癮靶點(diǎn)〔18〕。

研究表明，DAT表達(dá)水平與可卡因成癮密切相關(guān)〔19〕。DAT敲除的小鼠對可卡因成癮性的行為消失，表明DAT在可卡因的成癮中發(fā)揮重要作用?？煽ㄒ蚣毙越o藥能提高多巴胺能神經(jīng)元胞外的多巴胺濃度，并且精神活動(dòng)程度增強(qiáng)〔20〕。盡管也有研究發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體在可卡因成癮中也有一定的作用，但目前仍認(rèn)為DAT在其中占主導(dǎo)地位〔21〕。通過使用基因克隆的方法，從動(dòng)物和人腦黑質(zhì)的基因文庫中篩選出DAT cDNA進(jìn)行氨基酸序列分析發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)DAT是由620個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白，包括12個(gè)疏水跨膜區(qū)域(TMD)，其N端和C端均位于膜內(nèi)側(cè)，其中TMD1～3可能是可卡因的結(jié)合區(qū)域〔22〕。Volkow等〔23〕研究認(rèn)為在可卡因進(jìn)入大腦后多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的阻礙率與快感的程度有關(guān)，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體阻礙率大于50%則可能產(chǎn)生快感。Mash等〔24〕在體內(nèi)的影像學(xué)研究和死后體外大腦標(biāo)本的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性可卡因?yàn)E用不僅會(huì)導(dǎo)致紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合位點(diǎn)密度的適應(yīng)性的增高，還使多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的有效性的增加和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能活性的增加。還有研究表明，在可卡因作用后DAT的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，細(xì)胞內(nèi)的微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(Microtubule associated protein 1 light chain3，LC3)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，有利于可卡因結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)〔2〕。因此，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑可能成為治療可卡因成癮的手段〔25〕。

2.2 多巴胺與多巴胺受體

多巴胺受體在毒品成癮機(jī)制中具有舉足輕重的作用，目前已經(jīng)分離出5種多巴胺受體，根據(jù)他們的藥理和生理學(xué)特性的不同可以分為2類:D1類和D2類。D1類受體包括D1和D5受體，而 D2類受體包括 D2，D3，D4受體〔26〕。D1多巴胺受體在人體內(nèi)分布是最廣泛的，而D3則是分布較為局限的。D1和D3受體在毒品成癮中的關(guān)系既相互對立又相互聯(lián)系。動(dòng)物行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在D1基因敲除的小鼠實(shí)驗(yàn)中，可卡因急性處理，小鼠自主活動(dòng)能力喪失，但D3受體的敲除，小鼠自主活動(dòng)能力增強(qiáng)〔27〕。而D3受體的拮抗劑可以阻斷可卡因誘導(dǎo)的位置偏好〔28〕。關(guān)于D2受體在可卡因處理之后，變化情況還不是很清楚，研究發(fā)現(xiàn)有上調(diào)，下調(diào)，或不變〔29～31〕。盡管這些研究的結(jié)果不同，可卡因誘導(dǎo)了多巴胺受體功能和結(jié)構(gòu)是明確的。NAc區(qū)的神經(jīng)元在反復(fù)可卡因作用后，多巴胺產(chǎn)生敏化抑制，D1受體的超敏感性與這一抑制增強(qiáng)有關(guān)〔32〕。還有研究顯示，長期精神興奮藥物使用會(huì)導(dǎo)致VTA處D2自身受體短暫脫敏〔33〕，最終導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元放電比率增加，NAc區(qū)內(nèi)的多巴胺釋放增加。這些研究均說明了多巴胺受體敏感度性改變與可卡因成癮有關(guān)?？煽ㄒ蜃饔煤蟪硕喟桶肥荏w發(fā)生改變外，長期反復(fù)使用可卡因會(huì)引起NAccAMP信號通路上調(diào)，VTA和NAc內(nèi)Gi蛋白的水平降低。此外，可卡因的作用可通過調(diào)節(jié)D1受體，調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶(GSK)活性，導(dǎo)致獎(jiǎng)賞效應(yīng)〔34〕。因此，多巴胺受體及其通路在可卡因所致成癮的鑒賞效應(yīng)中起重要的作用〔35〕。

2.3 可卡因與GABA受體

除了多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和多巴胺受體調(diào)節(jié)多巴胺的作用外，GABA還可通過作用于多巴胺受體來抑制紋狀體和伏隔核細(xì)胞外多巴胺的釋放，降低多巴胺濃度，抑制多巴胺活性，從而抑制可卡因的興奮作用。GABA是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與可卡因的成癮性有很大的聯(lián)系〔36，37〕。GABA受體依據(jù)他們的不同藥理特性可以分為GABA-A，GABA-B和GABA-C三種。其中，GABA-A受體與可卡因位置偏好相關(guān)〔38〕。此外，GABA神經(jīng)元可以通過與阿片類的受體相互作用調(diào)節(jié)可卡因的復(fù)吸〔4〕。Mombereau等〔39〕研究發(fā)現(xiàn)在急性可卡因處理的實(shí)驗(yàn)中，GABA衍生類藥物巴氯芬片和GS39783都能夠減弱可卡因所致的大鼠過量的運(yùn)動(dòng)行為，然而在慢性誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)中，GS39783通過GABA受體，抑制伏隔核以及背狀體的相關(guān)蛋白(dopamine and adenosine 3 ＇5 ＇-monophosphate-regulated phospho-protein，Mr 32kD，DARPP-32)和CREB的激活，降低可卡因所致的大鼠的運(yùn)動(dòng)敏化行為。

還有研究顯示，在對小鼠注射不同濃度的可卡因，并用腦掃描儀觀察小鼠的大腦變化，他們發(fā)現(xiàn)NAc和VTA這兩個(gè)區(qū)域興奮性改變，這些改變與GABA有關(guān)，在伏隔核的GABA神經(jīng)元興奮，而在腹側(cè)被蓋區(qū)的GABA神經(jīng)元卻被抑制。因此，導(dǎo)致多巴胺的大量地釋放，產(chǎn)生興奮作用。因此，可卡因可以通過抑制GABA的功能，促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元功能而發(fā)揮作用〔40〕。

3 討論

毒品成癮威脅社會(huì)公共安全，已成為不可忽視的社會(huì)問題，而可卡因則因?yàn)槠渑d奮作用被廣泛使用?？煽ㄒ蚴褂脤?dǎo)致CREB和ERK信號通路上相關(guān)分子的表達(dá)變化以及多巴胺釋放增加，多巴胺則通過作用于多巴胺受體，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體以及GABA與多巴胺之間相互作用，進(jìn)一步調(diào)節(jié)與成癮相關(guān)的分子途徑，調(diào)節(jié)成癮行為。因此，明確多巴胺在可卡因成癮中的作用分子機(jī)理，可以為毒品成癮戒斷提供重要理論依據(jù)。由于本身藥物成癮就是一個(gè)復(fù)雜而繁瑣的問題，受到各種因素影響，例如成癮人員在不同階段攝取了不同種類的成癮藥物，這就為研究并發(fā)現(xiàn)成癮的機(jī)理又增加了一道難關(guān)。所以在解決這一問題的我們不僅僅需要在理論上同時(shí)也要在社會(huì)上給予足夠的幫助才能處理好這一長期的社會(huì)問題。

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