顧媛媛,李殿明,石朗,陳大忠(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院,哈爾濱150040;.哈藥集團中藥二廠,哈爾濱 150040;.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,哈爾濱 150040)
注射用雙黃連是由金銀花、黃芩、連翹3味中藥組成的中藥注射劑,由銀翹散(出自《溫病條辨》)精簡化裁而來[1]。該藥具有清熱解毒、疏風解表、消腫止痛的功效,適用于外感所致的風熱,熱毒內(nèi)盛,邪在肺衛(wèi),證見咳嗽、痰黃、咽紅腫痛等癥,臨床上廣泛應(yīng)用于病毒性和細菌性急性上呼吸道感染、急性支氣管炎、扁桃體炎、咽炎、泌尿系統(tǒng)感染等疾病的治療。注射用雙黃連是國內(nèi)最早研制成功的中藥類注射用無菌粉末制劑,該藥克服了傳統(tǒng)給藥方式起效遲、作用緩慢等諸多不足,1992年12月國家中醫(yī)藥管理局將其指定為首批全國中醫(yī)院急診科必備中藥制劑[2]。由于注射用雙黃連含有多種不同的化學(xué)成分,而且其改變了傳統(tǒng)中藥口服給藥途徑,故隨著臨床廣泛應(yīng)用,其不良反應(yīng)(ADR)報道也逐年增加,尤以過敏反應(yīng)事件較多。2001年雙黃連注射液由于發(fā)生了嚴重的過敏反應(yīng)并且導(dǎo)致多名患者死亡而首先被通報[3],2009年再一次通報了雙黃連注射液誘發(fā)過敏反應(yīng)的風險。當前,注射用雙黃連致過敏反應(yīng)的機制尚不十分明確,因此,有必要對其進行系統(tǒng)研究。本文概述了注射用雙黃連安全性問題的研究近況,旨在為更有效地利用和合理開發(fā)雙黃連及相關(guān)中藥注射劑提供有價值的依據(jù)和參考資料。
目前,我國共有43種中成藥劑型,而注射劑這一劑型所引起的ADR占75%[4]。其中,過敏反應(yīng)在中藥注射劑所引起的嚴重ADR中所占比例最高,且反應(yīng)類型多為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。
注射用雙黃連ADR包括皮膚過敏反應(yīng)、過敏性休克、血管神經(jīng)性水腫、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)病變,主要以Ⅰ型超敏反應(yīng)為主。其中,以一般ADR居多,如輕度的皮膚紅斑、皮疹、瘙癢、發(fā)熱、寒顫、腹疼、腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、心悸等,嚴重ADR表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)損害(臨床癥狀主要表現(xiàn)為呼吸急促、呼吸困難、支氣管痙攣、喉水腫等)、全身性損害(臨床癥狀主要表現(xiàn)為昏迷、抽搐、神志不清、重癥皮疹等)、死亡等;致死原因為過敏性休克,臨床表現(xiàn)為肢體冰涼、低血壓或過敏樣反應(yīng)[5-7]。據(jù)相關(guān)部門統(tǒng)計,注射用雙黃連所引起的多系統(tǒng)ADR中,以皮膚損害和全身性損害所占比例最高[7]。
2.1.1 注射用雙黃連的主要活性成分 注射用雙黃連是由金銀花、黃芩、連翹3味中藥組成,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實注射用雙黃連的主要活性成分為綠原酸、黃芩苷、連翹苷、咖啡酸、黃芩素等,具有廣譜抗菌、抗病毒作用。目前為止,已從注射用雙黃連中分離得到黃酮類、有機酸類、環(huán)烯醚萜苷、皂苷等24種單體成分[7]。2010年版《中國藥典》規(guī)定以綠原酸、黃芩苷、連翹苷為其質(zhì)量檢測的指標成分。
作為主要活性成分之一的綠原酸,是由咖啡酸和奎尼酸縮合而成的縮酚酸,是經(jīng)莽草酸途徑合成的一種苯丙素類化合物。最早的關(guān)于綠原酸致過敏反應(yīng)的報道是Freedman SO等[8]發(fā)現(xiàn)咖啡工人對綠咖啡有皮膚過敏反應(yīng)現(xiàn)象,并認為致敏原是綠原酸。有學(xué)者經(jīng)研究證實,綠原酸本身就具有半抗原特性,與人體的血清蛋白結(jié)合后具有高致敏性。綠原酸通過與蛋白質(zhì)上的氨基結(jié)合后形成免疫原性復(fù)合物,從而產(chǎn)生致敏作用,但其致敏作用可以被乙二胺阻斷,究其原因可能是由于乙二胺與綠原酸的結(jié)合阻斷了蛋白質(zhì)上的氨基與綠原酸結(jié)合[9-10]。
注射用雙黃連中的另一指標性成分黃芩苷也會產(chǎn)生致敏作用,原因是黃芩苷分子結(jié)構(gòu)中含有3個鄰位的酚羥基,由于受其所形成空間結(jié)構(gòu)的影響,其性質(zhì)也極其不穩(wěn)定,黃芩苷分子結(jié)構(gòu)上的酚羥基容易被氧化成為相應(yīng)的醌類衍生物,從而引發(fā)機體過敏反應(yīng)[11];張旗等[7]報道,有學(xué)者通過薄層色譜法研究注射用雙黃連各工藝產(chǎn)品的成分時發(fā)現(xiàn),其所含的黃芩苷也會引發(fā)過敏反應(yīng)。曾姣麗等[12]采用酶聯(lián)免疫雙抗夾心法、酶聯(lián)免疫指紋圖譜法檢測注射用雙黃連中黃芩苷的致敏性,結(jié)果證明了黃芩苷為其中的致敏原。
此外,連翹中含有三萜皂苷類成分,如連翹苷,在靜脈給藥后易發(fā)生呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等的ADR,且其與血液接觸后會產(chǎn)生溶血作用,這也是注射用雙黃連誘發(fā)過敏反應(yīng)的一個因素[13]。
2.1.2 雜質(zhì) 注射用雙黃連為中藥復(fù)方制劑,由于藥材來源、產(chǎn)地、采收、加工等不同,所含的中藥化學(xué)成分也有較大差異,故導(dǎo)致不同批次間的ADR也有所不同。而由于其所含化學(xué)成分復(fù)雜,在各藥材提取、精制、和制劑成型等工藝過程中可能會含有未能完全除盡的成分,如少量的鞣質(zhì)、樹脂、色素、淀粉和蛋白質(zhì)等,這些雜質(zhì)就有可能作為抗原或半抗原在靜脈注射時引發(fā)ADR[14]。同時,注射用雙黃連加入輸液中也可造成不溶性微粒數(shù)增加而引起過敏反應(yīng)、熱原樣反應(yīng)[15],如氧化、聚合反應(yīng)或pH的變化等原因。另外,注射用雙黃連在生產(chǎn)過程中采用加入活性炭的工藝吸附少量細菌內(nèi)毒素,但活性碳可能無法除盡高滴度的內(nèi)毒素,由此也會引起ADR[16]。
2.1.3 賦形劑 注射用雙黃連中的致敏物質(zhì),除藥物活性成分和雜質(zhì)外,所用賦形劑(常用的包括助溶劑、增溶劑、著色劑、抗氧劑、抗氧增效劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等)也可能成為致敏原而引發(fā)過敏反應(yīng)。研究表明,中藥注射劑ADR與其所含輔料有關(guān),有學(xué)者就發(fā)現(xiàn)不同廠家生產(chǎn)的魚腥草注射劑中吐溫80含量相差較大,而該成分具有顯著的致敏作用[17]。
中藥注射劑的質(zhì)量標準相對較低,且質(zhì)量控制難度較大,大多缺乏科學(xué)和有效的質(zhì)量控制手段。注射用雙黃連含有多種化學(xué)成分,成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)也較為復(fù)雜,且由于原藥材來源、產(chǎn)地不同,不同廠家生產(chǎn)的制劑質(zhì)量也有較大差異,故不同廠家生產(chǎn)的注射用雙黃連所產(chǎn)生的ADR也會有所不同。因此,目前的首要任務(wù)是應(yīng)嚴格制定中藥注射劑的相關(guān)質(zhì)量標準,使其逐步完善并統(tǒng)一,以實現(xiàn)標準化,嚴格控制生產(chǎn)工藝流程;同時,按照《中藥、天然藥物注射劑的基本技術(shù)要求》進行工藝生產(chǎn),嚴格中藥注射劑的新藥審批程序,加強對原藥材的認證管理工作,對具體的中藥注射劑制定相應(yīng)的標準化工藝操作流程[18]。目前,采用指紋圖譜對中藥注射劑進行質(zhì)量控制的方法已被業(yè)內(nèi)認可,我國藥品監(jiān)督管理部門也明文要求對中藥注射劑的質(zhì)量控制實施指紋圖譜管理,并已經(jīng)取得了一定成果,但應(yīng)用指紋圖譜進行中藥注射劑質(zhì)量評價的工作還需要相關(guān)部門進一步完善和驗證[19]。
由于每個患者的體質(zhì)、年齡、性別、病理狀況等方面存在個體差異,使其對藥物產(chǎn)生的反應(yīng)也是不同的。特別是老年患者、體質(zhì)虛弱患者、兒童或肝腎功能不全的患者,對藥物中某些成分的耐受性較差,對藥物的代謝和排泄能力降低,所以ADR多見而且比較嚴重,更易發(fā)生中毒和過敏反應(yīng)。而注射用雙黃連的ADR亦與個人過敏體質(zhì)有關(guān),在臨床上其ADR多見于過敏反應(yīng)、頭暈、胸悶及胃腸道反應(yīng)等,未出現(xiàn)明顯的心、肝、腎臟毒性,且ADR多有個體差異。因此,在臨床應(yīng)用注射用雙黃連時,特別是在首次用藥前,應(yīng)詳細詢問患者的疾病史及有無過敏史[20]。有過敏史的患者要慎用注射用雙黃連,以避免ADR的發(fā)生。
目前,對注射用雙黃連ADR的相關(guān)基礎(chǔ)研究和質(zhì)量評價方法等方面都存在不足,ADR的產(chǎn)生除與上述因素有關(guān)之外,還與臨床不合理用藥等諸多因素有關(guān)。其安全性問題已經(jīng)在一定程度上限制了其發(fā)展與應(yīng)用。因此,今后研究中不但要加強對注射用雙黃連的質(zhì)量控制研究,而且要盡可能地運用多種試驗方法,著重研究注射用雙黃連產(chǎn)生ADR的原因和致過敏反應(yīng)機制,臨床上通過有效手段減少和避免其ADR的發(fā)生。此外,在臨床用藥時,醫(yī)師要嚴格把握用藥的劑量和速度,密切監(jiān)測給藥后患者的情況,以便在發(fā)生ADR時進行可靠的分析判斷并及時采取救治措施??傊瑸闇p少注射用雙黃連等中藥注射劑過敏反應(yīng)的發(fā)生,保證其臨床療效,應(yīng)從多個環(huán)節(jié)和角度進行系統(tǒng)全面的安全性綜合研究,建立高效、快速、國際認可的活性成分質(zhì)量控制體系,從而為臨床提供客觀、可靠、完整的臨床前和上市后安全性評價資料。
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