心力衰竭治療最新研究進(jìn)展

王輝波楊俊彭娟1

(三峽大學(xué)心血管病研究所三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北宜昌443003)

關(guān)鍵詞〔〕慢性心力衰竭；LCZ696；Algisyl-LVR；Ghrelin

中圖分類號〔〕R541.4〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(No.81170133,81200088,81470387)； 宜昌市科技研究與開發(fā)項(xiàng)目(No.A12301-01)；湖北省首屆醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才基金(鄂衛(wèi)生計(jì)發(fā)〔2013〕4號)

通訊作者：楊俊(1962-),男,教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病臨床及基礎(chǔ)研究。

1三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院

第一作者：王輝波(1990-)，男，在讀碩士，主要從事心血管疾病臨床及基礎(chǔ)研究。

心力衰竭(HF)患者表現(xiàn)為心臟不能泵出足夠的血液以供給全身組織器官，呼吸困難、乏力和體液潴留等癥狀可緩慢出現(xiàn)，并逐漸加重，明顯影響生活質(zhì)量〔1〕。目前治療慢性HF(CHF)的主要方法有利尿劑降低心臟容量負(fù)荷、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RASS)激活、β受體阻滯劑抑制交感神經(jīng)活性、洋地黃正性肌力作用等〔2〕。近年來，通過研究的不斷深入，又研制出一系列的藥物和治療方法。本文主要綜述了治療HF的最新治療方法。

1LCZ696

LCZ696是首個試驗(yàn)成功的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，這種復(fù)合制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)為ARB纈沙坦部分及腦啡肽酶抑制劑前體AHU377 兩種成分1比1結(jié)合，其具有 2 個作用靶點(diǎn)，前者可阻斷RAAS，發(fā)揮著舒張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、降血壓、抗動脈粥樣硬化、抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重建等作用〔3〕。后者代謝為LBQ657，可抑制內(nèi)啡肽酶(NEP)，腦啡肽酶參與了各種內(nèi)源性血管活性多肽的分解，如心房利鈉因子(ANP)、腦利鈉因子(BNP)、C型利鈉肽(CNP)，這些利鈉因子發(fā)揮著擴(kuò)張血管、降低外周血管阻力、抑制心臟肥厚、排鈉利尿、抑制交感神經(jīng)活性等作用〔4〕。同時NEP還參與血管緊張素Ⅰ、內(nèi)皮素-1、緩激肽的分解,影響血流動力學(xué)的效應(yīng)〔5〕。

二期臨床研究表明，經(jīng)過為期12w的治療后，LCZ696組較纈沙坦相比，NT-proBNP降低值比纈沙坦高23%，患者的左心房體積、左心房厚度等心臟重構(gòu)指標(biāo)也縮小也更為明顯，同時LCZ696的安全性處于可接受范圍內(nèi)，并且HF患者對其耐受性良好〔6〕。三期臨床研究(PARADIGM-HF)證實(shí)，LCZ696治療組較依那普利組相比，使用LCZ696的HF患者因HF而住院的次數(shù)明顯減少，心血管死亡率也下降了,這2項(xiàng)終點(diǎn)指標(biāo)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降了約20%。而全因死亡率的下降了16%左右，這些數(shù)據(jù)表明，LCZ696對HF治療效果明顯優(yōu)于依那普利〔7〕。因此，LCZ696在臨床試驗(yàn)中取得顯著效果，將在臨床得到應(yīng)用。

2Algisyl-LVR

對于終末期HF的治療，常規(guī)藥物治療效果有限，目前運(yùn)用于臨床的方法僅為心臟移植和左心室輔助裝置，而心臟移植因?yàn)楣w心臟稀缺而受到極大地限制〔8〕，因此，人們正在尋求其他的治療方法，改善晚期CHF患者的癥狀，延長患者生存時間。

HF是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，其病理表現(xiàn)為左心室(LV)擴(kuò)張、心室壁變薄，并伴有漸進(jìn)的收縮功能障礙等〔9〕。根據(jù)Laplace法則，隨著LV心腔的增大和心室壁變薄，會導(dǎo)致心室壁壓力的增大，因而增加能量需求，導(dǎo)致心肌耗氧量(MVO2)增加并加重心肌細(xì)胞缺氧、促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致有害分子、細(xì)胞介導(dǎo)的一系列病理生理應(yīng)答的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致LV心腔進(jìn)一步擴(kuò)大及心室壁的變薄〔10〕。Algisyl-LVR治療HF是通過向LV游離壁內(nèi)多點(diǎn)注射一種生物多聚物(Algisyl)而增加心室壁厚度、減少LV心腔容積，從而減少LV的室壁壓力、降低MVO2，逆轉(zhuǎn)了CHF的進(jìn)一步惡化，改善CHF的癥狀，提高其生活質(zhì)量〔11〕。

3Ghrelin

Ghrelin主要由胃腸黏膜的X/A樣內(nèi)分泌細(xì)胞分泌,而其他組織中也有廣泛表達(dá),但在血漿和各個組織中的濃度各不相同〔11〕。Ghrelin由28個氨基酸組成的小分子多肽,其N端第三位的絲氨基酸上有一個N-辛?；?主要維持Ghrelin的活性,其C末端的P-R結(jié)構(gòu)(脯氨酸-精氨酸)為它的識別部位。只有?；腉hrelin才能結(jié)合生長激素促分泌素受體(GHSR)以促生長激素(GH)及其他內(nèi)分泌激素的釋放〔12〕。

研究發(fā)現(xiàn),HF患者血漿中的Ghrelin水平較正常人升高,而HF伴惡病質(zhì)時Ghrelin水平更高，其在正常及病變心肌中表達(dá)水平的具體調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究〔13〕。Ghrelin的抗HF作用主要從改善左室功能失調(diào)和HF惡病質(zhì)實(shí)現(xiàn)的,其具體機(jī)制包括GH/IGF-1 依賴及非依賴途徑,各機(jī)制又相互關(guān)聯(lián)。Ghrelin可舒張血管,其可能通過GH/IGF-1途徑實(shí)現(xiàn)(GH可以促IGF-1產(chǎn)生,而IGF-1又可促進(jìn)NO合成),通過增強(qiáng)心肌收縮力、降低心臟后負(fù)荷增加心輸出量〔14〕。同時Ghrelin也可通過抑制心肌細(xì)胞凋亡改善心功能和心肌結(jié)構(gòu)。

Nagaya等〔15〕發(fā)現(xiàn)HF患者靜脈注射Ghrelin后其心臟指數(shù)增加了25%(P<0.05)，每搏輸出指數(shù)增加了30%，左室收縮末期容積及平均動脈壓也出現(xiàn)下降，而心率無明顯改變，其血流動力學(xué)得到明顯改善。因此調(diào)控Ghrelin信號通路可能成為臨床治療HF的新靶點(diǎn)。

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〔2015-03-11修回〕

(編輯袁左鳴)