王改平 李曉芳 陳莎莎 靳 偉 徐存拴 (河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，新鄉(xiāng) 453007)

肝臟作為最大的消化腺，一方面容易受到各種各樣由代謝物、毒性物質(zhì)、微生物等引起的損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡并誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的募集，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。另一方面，肝臟具有強(qiáng)大的再生能力。肝切除手術(shù)或毒物造成肝損傷后，殘肝細(xì)胞能迅速由靜止?fàn)顟B(tài)進(jìn)入細(xì)胞周期，通過DNA 合成和有絲分裂補(bǔ)償丟失的肝組織，恢復(fù)肝臟功能［1］。在多種肝臟炎性疾病，如暴發(fā)性肝炎和肝硬化中，肝再生是肝組織的急、慢性炎癥反應(yīng)引起細(xì)胞損傷后的結(jié)果。因此肝實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng)和再生經(jīng)常在不同的臨床情況下并存，且肝再生能力的強(qiáng)弱對于肝臟疾病的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和術(shù)后生存率有著重要的臨床意義。然而，發(fā)生在各種肝臟疾病中能引發(fā)組織損傷的肝炎癥反應(yīng)與肝再生的關(guān)系目前尚不明了，如肝炎癥反應(yīng)是否同時參與肝再生過程的啟動和調(diào)控。本文將綜述炎癥反應(yīng)中的主體細(xì)胞及炎癥介質(zhì)對肝再生的調(diào)控作用，報道肝炎癥反應(yīng)與再生關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 炎性細(xì)胞與肝再生

肝臟除60%～80%的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞外，還含有大量巨噬細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，這些炎性細(xì)胞表達(dá)、分泌多種細(xì)胞因子、補(bǔ)體成分和急性期蛋白，發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)作用，同時也可能參與肝再生。

肝細(xì)胞在炎癥后上調(diào)表達(dá)MHC II 類分子CD40L 和共刺激分子CD80，發(fā)揮抗原呈遞作用并激活體內(nèi)T 細(xì)胞［2］;另外肝細(xì)胞表達(dá)組織相容性復(fù)合體類1-樣糖蛋白CD1d，促進(jìn)其對糖脂的識別，促進(jìn)NKT 細(xì)胞的激活和趨化。而激活的肝細(xì)胞能分泌IL-6、肝細(xì)胞生長因子(HGF)和蛋白酶及其抑制因子［3］。

Kupffer 細(xì)胞是肝竇內(nèi)具有吞噬和內(nèi)吞作用的巨噬細(xì)胞，通過免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)的分泌來啟動和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。如脂多糖(LPS)刺激物誘導(dǎo)Kupffer 細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6、IL-12 和GM-CSF。在肝再生啟動階段，這些因子參與起始肝細(xì)胞內(nèi)的急性期反應(yīng)［4］，尤其是TNF-α 信號通路對肝再生至關(guān)重要，因?yàn)樗赡軈⑴c增強(qiáng)白細(xì)胞的粘附性，提高門脈血流和微循環(huán)［5］。另外，Kupffer 細(xì)胞可以強(qiáng)有力地清除來自腸道及全身系統(tǒng)的炎癥介質(zhì)，免疫復(fù)合物，有毒的代謝產(chǎn)物和細(xì)胞因子，可能在抑制過度的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

如樹突狀細(xì)胞，竇內(nèi)皮細(xì)胞也有抗原呈遞功能，可表達(dá)如CD40、CD54、CD80、CD86 和MHC I 和II等抗原呈遞相關(guān)分子［6］。研究表明竇內(nèi)皮細(xì)胞參與調(diào)節(jié)Kupffer 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞相關(guān)的原位細(xì)胞免疫反應(yīng)［7］。另外也可分泌IL-6、HGF、TGF-β、ET-1、NO 和一些ECM 成分參與肝再生［3］。

肝NK 細(xì)胞和NKT 細(xì)胞是來源于CD34 陽性造血干細(xì)胞的具有細(xì)胞毒性的大顆粒淋巴細(xì)胞，既是炎癥系統(tǒng)的成員，又能通過與抗原呈遞細(xì)胞相互作用參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答［8］。在肝損傷后，它們參與炎癥反應(yīng)，還能通過產(chǎn)生炎性因子和殺死肝細(xì)胞來加劇肝損傷。其中，NKT 細(xì)胞一旦被激活，就可以產(chǎn)生大量的IFN-γ 和IL-4，顯示出CD1d 依賴的細(xì)胞毒性，有助于對各種病原體和腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除。

2 炎癥介質(zhì)與肝再生

肝臟是炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生細(xì)胞因子、補(bǔ)體成分和急性反應(yīng)蛋白等多種炎癥介質(zhì)的場所，通過調(diào)控促炎和抗炎細(xì)胞因子間的平衡，發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)作用，同時可能在肝再生中也發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

2.1 促炎細(xì)胞因子與肝再生 TNF-α 主要由Kupffer 細(xì)胞分泌，是調(diào)節(jié)多種信號通路的多功能細(xì)胞因子，在炎癥、免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用。Gallucci 等［9］報道TNF-α 可能通過誘導(dǎo)TGF-α 的表達(dá)促進(jìn)肝組織修復(fù)。肝切除(PHx)前給予小鼠TNF-α，可抑制肝臟Caspase-3 樣蛋白的活性，并延長其存活時間，說明TNF-α 在肝再生中具有一定的抗凋亡和保護(hù)作用［10］。肝再生早期，TNF-α 參與啟動肝細(xì)胞增殖［11］。最近研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥階段，TNF-α 反復(fù)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，隨后在再生和異型增殖階段會大大增加異常細(xì)胞的產(chǎn)生。但一定濃度TNF-α 又可以發(fā)揮抗血管生成因子的作用，呈現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)［12］。因此，TNF-α 據(jù)其所處局部微環(huán)境不同表現(xiàn)出完全不同的作用，在合適的時間對合適細(xì)胞適當(dāng)調(diào)控TNF-α 的表達(dá)，可能有益于肝損傷、肝炎、甚至肝癌等的恢復(fù)。

TGF-β 作為多功能促炎細(xì)胞因子，多由肝星形細(xì)胞和Kupffer 細(xì)胞產(chǎn)生，參與抑制肝細(xì)胞增殖，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡，是肝臟再生的終止信號［13］。通過研究肝臟特異性敲除的Tak1、Tak1/Tgfbr2 和Tak1/Smad4 小鼠發(fā)現(xiàn)，TGF-β 通過激活Tak1 和Smad 信號通路來調(diào)控肝細(xì)胞的死亡、增殖、甚至癌化［14］。

IL-17 由CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生，具有促炎效應(yīng)。肝損傷會刺激IL-17A+RORγt+中性粒細(xì)胞和T 細(xì)胞被招募到肝臟，激活肝星形細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程［15］。另外，IL-17A-/-小鼠中TNF-α mRNA 的表達(dá)顯著降低，肝再生嚴(yán)重受損;脾切除術(shù)顯著推遲野生型小鼠的肝再生，而對IL-17A-/-小鼠的肝再生無影響;野生型小鼠PHx 后脾臟中IL-17A 陽性淋巴細(xì)胞顯著增加，表明IL-17A 主要由脾臟中CD4陽性淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，并在PHx 誘導(dǎo)的肝再生中起重要作用［16］。

IL-18 作為促炎細(xì)胞因子，在抵御微生物感染方面發(fā)揮關(guān)鍵作用［17］。血清中IL-18 含量在PHx 后顯著增加，并與肝損傷的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)［18］。利用IL-18 轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)IL-18 可以增加NF-κB和X 連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)的表達(dá)，進(jìn)而抑制Caspase-3 的活性，表明IL-18 對Fas 介導(dǎo)的肝損傷具有抗凋亡效應(yīng)［19］。最近有研究通過給予PHx 大鼠注射重組蛋白IL-18 發(fā)現(xiàn)，IL-18 可能在肝再生啟動和進(jìn)展階段促進(jìn)大鼠肝細(xì)胞增殖［20］。

IFN-γ 主要由巨噬細(xì)胞和NKT 細(xì)胞分泌，在天然免疫和獲得性免疫中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。IFN-γ可通過IFN-γ/STAT1 通路抑制PHx 后的肝再生［21］。體內(nèi)敲除分泌IFN-γ 的主要細(xì)胞-巨噬細(xì)胞和NKT 細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，肝臟DNA 合成動力學(xué)恢復(fù)［22］。IFN-γ 轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷和持續(xù)補(bǔ)償性肝再生，同時發(fā)現(xiàn)p53 被激活，并直接清除即將癌變的細(xì)胞。因此，盡管有持續(xù)的炎性肝損傷和肝再生，IFN-γ 可能在防止肝細(xì)胞過度增殖方面有重要作用［23］。

2.2 抗炎細(xì)胞因子與肝再生 IL-4 由NKT 細(xì)胞產(chǎn)生。PHx 后，IL-4-/-小鼠發(fā)病率和死亡率、肝細(xì)胞損傷、細(xì)胞凋亡率均增加，表明IL-4 是肝細(xì)胞增殖和存活所必需的細(xì)胞因子。另外，PHx 后IL-4-/-小鼠的再生肝中補(bǔ)體激活減少，IgM 積累減弱，進(jìn)而嚴(yán)重影響肝再生。而且補(bǔ)體C3 的缺失抑制NKT 細(xì)胞向再生肝募集，降低IL-4 的產(chǎn)生，表明補(bǔ)體C3 為再生肝中IL-4 產(chǎn)生所必需，而IL-4 又能調(diào)節(jié)補(bǔ)體的激活。因此，補(bǔ)體和IL-4 通過一種反饋調(diào)節(jié)機(jī)制調(diào)控肝再生［24］。

IL-10 作為一種抗炎細(xì)胞因子，PHx 后表達(dá)水平顯著升高［21］，與野生型小鼠相比，IL-10-/-小鼠再生肝中促炎因子IL-6、TNF-α 和IFN-γ 的表達(dá)增加，炎癥標(biāo)志物CCR2 和F4/80 的水平升高，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，STAT3 的表達(dá)增加，肝細(xì)胞增殖增強(qiáng)，且IL-10-/-小鼠肝細(xì)胞中STAT3 的缺失顯著降低了PHx 誘導(dǎo)的肝再生。因此，IL-10 通過降低炎癥反應(yīng)和下調(diào)肝臟STAT3 的激活負(fù)調(diào)控肝再生［25］。IL-22 是IL-10 細(xì)胞因子家族成員之一。在D-半乳糖胺/LPS 誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷中，通過用IL-22 預(yù)處理發(fā)現(xiàn)IL-22 可通過抵抗壞死、氧化和炎癥反應(yīng)從而保護(hù)肝臟［26］。另外，高表達(dá)的IL-22 可通過激活STAT3 通路而促進(jìn)肝細(xì)胞增殖［21］。

2.3 雙向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子與肝再生 IL-6 作為炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成份，在炎癥反應(yīng)中起重要作用。在炎癥反應(yīng)中IL-6 具有促炎和抗炎雙重作用，其抗炎作用表現(xiàn)在與膜結(jié)合型受體IL-6R 作用后，促進(jìn)STAT3 依賴的上皮細(xì)胞再生，誘導(dǎo)肝臟急性期反應(yīng)。而促炎作用表現(xiàn)在與可溶性IL-6R 形成IL-6R/IL-6復(fù)合體后可與細(xì)胞膜表面gp130 結(jié)合，誘導(dǎo)胞內(nèi)信號產(chǎn)生(跨信號轉(zhuǎn)導(dǎo))，招募炎癥細(xì)胞，抑制炎癥細(xì)胞凋亡和抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞分化［27］。

在CCl4誘發(fā)的小鼠肝損傷模型中阻斷IL-6 的跨信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路后發(fā)現(xiàn)，其血漿中ALT 和AST 含量明顯增加，肝細(xì)胞大量壞死，且完整細(xì)胞核減少。表明IL-6 跨信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在肝再生中可能具有抗損傷作用［28］。此外，大鼠肝再生中IL-6 可通過JAK/PI3K/Akt/CREB 信號通路促進(jìn)抗凋亡蛋白Mcl-1L 的積累，且明顯減少因siRNA 抑制Mcl-1L 表達(dá)而引起的肝細(xì)胞凋亡，推測IL-6 具有抗凋亡作用［29］。另外，還有研究表明IL-6 在PHx 后可通過JAK/STAT3 通路激活STAT3，啟動肝細(xì)胞增殖［21］。最新研究發(fā)現(xiàn)，IL-6 通過促進(jìn)p21 和DNA 修復(fù)酶的表達(dá)及激活而影響肝再生中DNA 的精確復(fù)制，從而影響肝細(xì)胞質(zhì)量的恢復(fù)［30］。而另外有人發(fā)現(xiàn)，肝再生中IL-6 可通過JAK/STAT3 和JAK/p38/NF-kB 的信號通路增強(qiáng)血管緊張肽Ⅱ的前體-血管緊張肽原表達(dá)，而血管緊張肽Ⅱ可以抑制肝再生，并且導(dǎo)致肝移植后肝功能紊亂現(xiàn)象［31］。總之，IL-6 在肝再生中除了啟動并促進(jìn)肝細(xì)胞增殖外，還可能通過調(diào)控其他肝再生相關(guān)物質(zhì)而抑制肝再生。

骨橋蛋白(Osteopontin，OPN)是一種帶負(fù)電荷的分泌型磷酸化糖蛋白，屬于Th1 細(xì)胞因子成員。很多研究表明OPN 有促炎作用，如在急性肝炎中，OPN 通過作用于整合素受體激活NKT 和中性粒細(xì)胞，并觸發(fā)中性粒細(xì)胞遷移和浸潤，加劇肝損傷［32，33］。用OPN 中和性抗體處理脂肪誘導(dǎo)的肥胖小鼠后發(fā)現(xiàn)OPN 參與促進(jìn)Kupffer 細(xì)胞浸潤和炎癥基因的表達(dá)［34］。但Patouraux 等［35］最近通過缺血再灌注(IR)模型發(fā)現(xiàn)，OPN 可通過阻止肝細(xì)胞死亡并限制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生iNOS 進(jìn)而保護(hù)肝臟不受IR 誘導(dǎo)的肝損傷和炎癥反應(yīng)。鑒于以上矛盾結(jié)論，有人通過用藥物對乙酰氨基酚處理的OPN-/-小鼠研究發(fā)現(xiàn)，OPN 在肝細(xì)胞中抑制毒物代謝和氧化反應(yīng)，從而抑制肝壞死，但在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中OPN 通過招募炎性細(xì)胞、產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)［36］。因此，OPN 在不同的細(xì)胞中發(fā)揮不同功能，可能其抗、促炎作用依靶細(xì)胞不同而不同。

2.4 急性期蛋白與肝再生 急性期蛋白(APP)是受到炎癥、感染、創(chuàng)傷以及驚嚇等外部刺激時，肝臟合成和分泌的一類蛋白質(zhì)［37］。APP 的增加是急性炎癥反應(yīng)的一個標(biāo)志［38］。蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PHx 后肝臟中APP 上調(diào)，如結(jié)合珠蛋白前體(Haptoglobin precursor)和血漿粉酶A (Serum amyloid A)等［39］。

肝再生增強(qiáng)子(ALR)是由肝細(xì)胞分泌的APP，可通過刺激Kupffer 細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6 和NO 而參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。在行門靜脈分流術(shù)后24 h 的大鼠中發(fā)現(xiàn)，肝臟中ALR 的mRNA 含量增加，在4 d肝臟病變時血清中ALR 蛋白含量也增加，同時在各種炎性疾病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞DNA 合成抑制之前，血清中ALR 含量即增加，甚至早于ALT 等轉(zhuǎn)氨酶增加，因此ALR 可能作為肝細(xì)胞損傷的早期標(biāo)記物［40］。使用ALR mRNA 的反義寡聚核苷酸轉(zhuǎn)染大鼠原代肝細(xì)胞24 h 后發(fā)現(xiàn)，肝再生增強(qiáng)子ALR的損耗會導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡/壞死，表明ALR 對肝細(xì)胞的存活有重要意義［41］。

IL-1 受體拮抗劑(IL-1ra)屬于IL-1 家族成員，也是肝細(xì)胞產(chǎn)生的APP，通過競爭性地結(jié)合IL-1 受體而起抗炎作用。對CCl4引起的急性肝損傷小鼠注射人重組IL-1ra 后發(fā)現(xiàn)，IL-6 表達(dá)水平提高，血清中ALT 和AST 含量降低，肝小葉壞死區(qū)域減少，肝細(xì)胞增殖增多，且小鼠存活率提高，表明人IL-1ra 具有減輕肝損傷和促進(jìn)肝再生作用［42］。而IL-1ra-/-小鼠的再生肝中促炎因子IL-6、IL-1β 和MCP-1 的含量在PHx 后24、48 h 顯著升高，Cyclin D1、IGFBP-1、C/EBPβ 和C-MYC 等蛋白表達(dá)顯著降低，肝細(xì)胞增殖速度減慢，肝再生延遲，這表明IL-1ra 可通過減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，進(jìn)而在肝再生早期調(diào)節(jié)肝細(xì)胞增殖［43］。因此IL-1ra 可以作為治療急性肝損傷和改善肝再生的治療靶標(biāo)。

2.5 補(bǔ)體系統(tǒng)與肝再生 補(bǔ)體是先天免疫反應(yīng)中重要的蛋白，在組織損傷和重塑過程中一旦被激活就會涉及多級炎癥反應(yīng)［44］。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞是補(bǔ)體蛋白質(zhì)合成的主要場所，且肝臟是補(bǔ)體效應(yīng)物的靶器官［45］。

PHx 后肝再生啟動和補(bǔ)體激活同時發(fā)生，并導(dǎo)致過敏毒素C3a 和C5a 的產(chǎn)生，通過受體作用于肝臟細(xì)胞(主要是Kupffer 細(xì)胞)，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，進(jìn)而刺激肝再生相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的產(chǎn)生［46］。研究發(fā)現(xiàn)，C3 對于正常的肝再生是必須的，而破壞補(bǔ)體激活的經(jīng)典途徑、凝集素依賴途徑、旁路途徑，或破壞所有這些通路并不損害肝再生，表明肝再生中C3 可能通過非傳統(tǒng)的機(jī)制被激活［47］。但還有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠進(jìn)行PHx 后阻斷補(bǔ)體旁路途徑的激活會嚴(yán)重抑制肝再生［48］。

而最近研究發(fā)現(xiàn)，使用C1-INH(C1s 和C1r 抑制劑)預(yù)處理小鼠，PHX 或注射CCl4引發(fā)缺血再灌注損傷(IRI)后，其存活率得到了提高，并且BrdU-和PCNA-陽性細(xì)胞數(shù)也增加。因此在肝臟移植中，補(bǔ)體可作為改善IRI 和促進(jìn)肝再生的有效靶標(biāo)［49］。因此，肝再生中補(bǔ)體系統(tǒng)究竟發(fā)揮什么樣的作用或通過何種方式激活還有待進(jìn)一步研究。

3 結(jié)語

本文總結(jié)了炎癥反應(yīng)中參與肝再生的多方面內(nèi)容，包括炎癥介質(zhì)對肝組織損傷和肝再生的調(diào)控機(jī)制。無論是肝切除誘導(dǎo)還是CCl4等誘導(dǎo)的肝損傷模型中均發(fā)現(xiàn)，多種炎癥介質(zhì)在肝再生中有規(guī)律地發(fā)生變化，適度的炎癥反應(yīng)可能促進(jìn)肝再生，過度的炎癥反應(yīng)卻抑制肝再生。因此，一旦打破某一或某些炎性介質(zhì)的變化規(guī)律，肝炎癥反應(yīng)和肝再生進(jìn)程均會受到很大影響，如何將這兩者平衡到對肝再生有利的狀態(tài)，將是未來研究的難題。因此弄清楚各種炎癥介質(zhì)在肝再生中的具體作用機(jī)制對揭示肝病的發(fā)病機(jī)理和開發(fā)治療肝病藥物，有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價值。

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