任 青，盧憲梅

(1.聊城市人民醫(yī)院兒科，山東 聊城 252000；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院兒科，山東 濟(jì)南 250012)

促紅細(xì)胞生成素與早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的關(guān)系研究

任 青，盧憲梅

(1.聊城市人民醫(yī)院兒科，山東 聊城 252000；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院兒科，山東 濟(jì)南 250012)

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷(WMD)是神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的主要原因之一。影像學(xué)是WMD的確診依據(jù)。目前研究認(rèn)為，促紅細(xì)胞生成素(EPO)可促進(jìn)早產(chǎn)兒腦發(fā)育并對腦損傷有保護(hù)作用。EPO腦保護(hù)的主要機(jī)制是抗凋亡、抗氧化、抗炎癥、抗驚厥和促進(jìn)腦血管新生等。同時，EPO基因又存在多態(tài)性，可能與早產(chǎn)兒WMD的個體易感性差異相關(guān)聯(lián)。

早產(chǎn)兒；腦白質(zhì)損傷；促紅細(xì)胞生成素；基因多態(tài)性

隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，早產(chǎn)兒成活率日益增加。報道顯示10%左右的早產(chǎn)兒會發(fā)生腦性癱瘓，約25%～50%的早產(chǎn)兒會出現(xiàn)感覺、認(rèn)知和行為發(fā)育障礙。這些神經(jīng)系統(tǒng)傷殘主要是腦白質(zhì)損傷(white matter damage，WMD)所致[1-3]，嚴(yán)重影響兒童的健康成長和人口素質(zhì)，早產(chǎn)兒腦性癱瘓(cerebral palsy，CP)占全都小兒CP病例的25～35%[4]。因此，探索早產(chǎn)兒WMD的發(fā)病機(jī)制，尋求有效的預(yù)防及治療方法備受關(guān)注，而促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)作為一種新的神經(jīng)保護(hù)因子，逐漸被人們所認(rèn)識，成為近年研究的熱點。

1 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的機(jī)制

1.1 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的病理與發(fā)病機(jī)理

WMD是早產(chǎn)兒腦損傷的主要形式，包括局灶型白質(zhì)損傷、廣泛型白質(zhì)損傷、囊性腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricular leukomalacia，PVL)，以及點狀腦白質(zhì)損傷和T2加權(quán)彌漫過高信號強(qiáng)度(DESHI)。WMD病理特點包括腦白質(zhì)凝固性壞死、少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷、髓鞘損害、軸突損傷、星形細(xì)胞反應(yīng)性膠質(zhì)化和小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤等[5]。目前認(rèn)為早產(chǎn)兒WMD與早產(chǎn)兒腦發(fā)育不成熟、缺氧缺血和感染/炎癥反應(yīng)有關(guān)[6-7]。局灶性WMD與終末區(qū)長、短穿支動脈遠(yuǎn)端發(fā)育不成熟有關(guān)。彌漫型WMD則主要發(fā)生在個別長穿支動脈間的邊緣區(qū)或短穿支動脈終末區(qū)。早產(chǎn)兒腦血管自主調(diào)節(jié)能力差，處于“壓力被動性腦循環(huán)”狀態(tài)，腦血流量增加和腦血流調(diào)節(jié)受損，均易引起腦損傷。少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocytes，OLs)前體包括先祖細(xì)胞(pre-progenitor cells，PP)、早期少突膠質(zhì)祖細(xì)胞(early oligodendrocyte progenitor cells，early OPC)、晚期少突膠質(zhì)祖細(xì)胞(1ate oligodendrocyte progenitor cells，late OPC)，OLs易損性為成熟依賴性，不同發(fā)育階段的OLs對缺氧缺血的易損性不同，晚期OPC最為易損，但Pre-OLs成熟依賴的易損性機(jī)制還不甚清楚[8]。

OLs分化過程中，對凋亡和壞死都非常敏感。缺氧缺血和感染共同激活氧自由基攻擊、興奮性氨基酸毒性和細(xì)胞因子作用，導(dǎo)致OLs前體細(xì)胞死亡和凋亡，以及髓鞘發(fā)育分化障礙。氧自由基(oxygen free radical，OFR)主要攻擊pre-OLs線粒體，激活凋亡誘導(dǎo)因子和半胱天冬酶-3(Caspase-3)，進(jìn)而導(dǎo)致pre-OLs凋亡[9-10]。清除OFR可減輕WMD[11]。興奮性谷氨酸毒性作用通過受體和非受體途徑介導(dǎo)，缺氧缺血時，NMDA及AMPA/Kainate受體所控離子通道開放，大量Ca2+內(nèi)流，加重突觸后細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，激活蛋白水解酶、磷脂酶和核酸內(nèi)切酶，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死。近年發(fā)現(xiàn)多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子參與了WMD的發(fā)生，宮內(nèi)感染和缺血缺氧等刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，迅速表達(dá)高水平的腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6、IL-1β、IL-10、IL-12和趨化因子等[12-14]，有研究認(rèn)為IL-6≥1.077×10-7g/L是WMD發(fā)生的獨立危險因素[15]。細(xì)胞因子增加血腦屏障的通透性，激活小膠質(zhì)，并引發(fā)以小膠質(zhì)為起始的級聯(lián)反應(yīng)。

1.2 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的影像學(xué)改變

影像學(xué)是腦白質(zhì)病變的唯一確診依據(jù)。頭顱超聲是診斷PVL最主要的手段。頭顱MRI則能更可靠的探測到輕中度腦白質(zhì)損傷，如微小彌漫白質(zhì)損傷、點狀病變和T2加權(quán)DEHSI[16]。MRI彌散加權(quán)成像(DWI)通過表觀彌散系數(shù)(ADC)值定量評估水分子的彌散程度，從而評估腦損傷程度，國內(nèi)外已應(yīng)用于新生兒腦白質(zhì)損傷的早期診斷和識別。彌散張量成像(diffuse tensor imaging，DTI)可顯示出神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)通路或神經(jīng)纖維束的走向、繞行、交叉及中斷、破壞等，是目前唯一可以無創(chuàng)觀察和定量腦白質(zhì)纖維束的檢查方法。磁敏感加權(quán)成像(T2 Star weighted angiography，SWAN)序列是一個多回波、高分辨率的3D梯度回波序列，對出血性病變的顯示極為敏感。因此，頭顱MRI已經(jīng)成為評估早產(chǎn)兒白質(zhì)成熟和損害的一個有重要價值的工具[17]。

1.3 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的其他評價指標(biāo)

髓鞘蛋白(MBP)反映OLs及髓鞘結(jié)構(gòu)和功能。細(xì)胞因子IL-6是腦損傷的特異性標(biāo)志物[18]。S100B蛋白主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，早產(chǎn)兒WMD時S100B蛋白通過細(xì)胞間隙進(jìn)入腦脊液和血液，其含量變化與臨床癥狀、體征及影像學(xué)改變密切相關(guān)。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specificenolase，NSE)是糖酵解途徑的關(guān)鍵酶，可作為評判早產(chǎn)兒WMD的重要指標(biāo)，且與神經(jīng)元的損傷呈正相關(guān)。腦型肌酸激酶同工酶(CPK-BB)主要存在于大腦、小腦及垂體的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元胞質(zhì)中，早產(chǎn)兒WMD早期CPK-BB增高程度與預(yù)后有關(guān)。

2 促紅細(xì)胞生成素對早產(chǎn)兒腦發(fā)育和腦損傷的保護(hù)作用

2.1 促紅細(xì)胞生成素的來源

EPO是一種含唾液酸的酸性糖蛋白，主要來源于腎臟及胚胎肝臟，EPO存在于包括腦、心臟、血管和腎臟等非造血系統(tǒng)組織中，為內(nèi)源性細(xì)胞因子激素。缺氧、缺血、某些代謝異常(如低血糖)等因素與其產(chǎn)生相關(guān)。缺氧誘導(dǎo)因子、胰島素及胰島素樣生長因子、腫瘤壞死因子及γ-干擾素均可刺激某些腦細(xì)胞中EPO的產(chǎn)生。

2.2 促紅細(xì)胞生成素對腦的作用

EPO通過激活其受體(EPOR)而實現(xiàn)功能，EPOR分為同二聚體和異二聚體，同二聚體主要分布于前體紅細(xì)胞，異二聚體分布在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)等細(xì)胞。在人類的腦組織中廣泛分布著EPO和EPOR，EPOR表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的許多細(xì)胞上，包括神經(jīng)祖細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞[19]。EPO及其受體的表達(dá)水平在早產(chǎn)兒腦發(fā)育和腦損傷中具有重要的作用和地位。在正常生理條件下EPO具有促使神經(jīng)元增生、肥大、樹突增多、功能增強(qiáng)和分化良好的神經(jīng)發(fā)育作用。EPO通過調(diào)節(jié)與記憶相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中細(xì)胞的可塑性和細(xì)胞間的連接來提高神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能。EPO可刺激軸突再生長、神經(jīng)突起形成、神經(jīng)樹狀結(jié)構(gòu)的生長、神經(jīng)電活性及調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放等[20]。

EPO是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)保護(hù)因子，具有抗凋亡作用[21-22]，還有抗氧化、抗炎癥和促進(jìn)腦血管新生的作用[23-24]。經(jīng)腹或皮下注射EPO能提高新生動物或新生兒的神經(jīng)行為能力[25]。應(yīng)用納米級的EPO可治療鼠腦室周圍白質(zhì)軟化[26]。動物實驗顯示，EPO可使O4+/GFP+少突細(xì)胞前體、NeuN+/GFP+神經(jīng)元顯著增加，而GFAP+/GFP+星形膠質(zhì)細(xì)胞則明顯減少[27]。EPO在哺乳動物的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生功能是通過Janus-酪氨酸激酶-2(Janus kinase-2，JAK-2)、轉(zhuǎn)錄激活子-5(signal transducer and activator of transcription-5，Stat5)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor κB，NF-κB)的磷酸化，以及磷酸肌醇-3-激酶(phosphoinositol-3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(AKT)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)信號通路所介導(dǎo)[28]。通過激活JAK-2/Stat5通路而阻止神經(jīng)元凋亡；通過磷酸化NF-κB、PI3K和AKT途徑，促進(jìn)抗氧化信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)激活，發(fā)揮抗氧化作用；通過PI3K/AKT依賴機(jī)制阻止興奮性神經(jīng)毒性作用；通過PI3K/AKT和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激血管內(nèi)皮生長因子的分泌和血管生成[29]；通過增加抗凋亡基因Bcl-2，Bcl-XL表達(dá)水平，抑制促凋亡基因Bax表達(dá)，調(diào)節(jié)凋亡/抗凋亡基因的平衡和抑制Caspase激活發(fā)揮抗凋亡作用；以及抑制炎癥細(xì)胞因子，減輕炎癥反應(yīng)[30]，EPO可通過抑制炎癥細(xì)胞浸潤和神經(jīng)脫髓鞘來促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。此外，EPO可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)的增殖和分化，還可顯著促進(jìn)缺血后損傷的神經(jīng)元軸突延伸，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和再生，并有抗驚厥作用[31-32]。因此，EPO通過多種信號途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，是腦發(fā)育和腦損傷的重要細(xì)胞因子激素。臨床和動物試驗表明EPO具有抑制細(xì)胞凋亡、腦水腫、興奮性神經(jīng)毒性、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷等神經(jīng)保護(hù)作用[24]。

3 促紅細(xì)胞生成素基因存在多態(tài)性與早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的易感性

3.1 促紅細(xì)胞生成素基因存在多態(tài)性

研究發(fā)現(xiàn)EPO基因存在多態(tài)性。rs1617640位于EPO基因啟動子區(qū)域(轉(zhuǎn)錄起始位點上游1 125bp)，人類EPO基因位于染色體7q21上，含有5個外顯子和4個內(nèi)含子，EPO由193個氨基酸序列合成，經(jīng)過轉(zhuǎn)化其活性蛋白為165個氨基酸多肽，隨后發(fā)生高度糖基化，其分子量為18.4kD。其單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)G/G基因型與EPO基因的轉(zhuǎn)錄活性及血清中EPO的水平有關(guān)。骨髓異常增生綜合征患者EPO rs1617640基因型(G/G，G/T，T/T)的分布明顯不同于對照組和白血病組[33]。糖尿病患者有3個EPO基因SNP(rs507392 CC基因型，rs1617640 GG基因型，rs551238 CC基因型)與視網(wǎng)膜病變相關(guān)[34]。EPO基因缺氧反應(yīng)元件序列C3434T是缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)與EPO結(jié)合位點，其多態(tài)性與高血壓有關(guān)，CC基因型患者血壓水平高于CT/TT基因型患者[35]。

3.2 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷個體易感性

早產(chǎn)兒WMD雖然與腦組織發(fā)育不成熟、缺氧缺血和感染/炎癥反應(yīng)有關(guān)，但一些極低甚至超低出生體重兒、絨毛膜炎、窒息缺氧甚或機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒并未發(fā)生腦白質(zhì)損傷。因此，早產(chǎn)兒WMD存在個體易感性差異。

3.3 以上二者可能相關(guān)聯(lián)

有研究表明，EPO基因啟動子區(qū)域rs1617640位點的單核苷酸多態(tài)性G/G基因型與EPO基因的轉(zhuǎn)錄活性及血清中EPO的水平有關(guān)，缺氧反應(yīng)元件序列C3434T是HIF-1與EPO結(jié)合位點，因而這2個基因的多態(tài)性可能與腦組織EPO基因的轉(zhuǎn)錄活性及其蛋白水平有關(guān)，并影響其在神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)保護(hù)中的作用，導(dǎo)致早產(chǎn)兒WMD的發(fā)生和發(fā)展，與早產(chǎn)兒WMD的易損性和損傷后的轉(zhuǎn)歸存在一定的關(guān)聯(lián)性。

4 展望

作為內(nèi)源性細(xì)胞因子激素的EPO對早產(chǎn)兒腦發(fā)育和腦損傷具有非常重要的作用，可能提高遠(yuǎn)期神經(jīng)預(yù)后。但EPO基因多態(tài)性與早產(chǎn)兒WMD的易感性有何關(guān)聯(lián)？闡明EPO基因多態(tài)性在早產(chǎn)兒WMD發(fā)生中的作用，若能從基因角度揭示早產(chǎn)兒WMD的易感性機(jī)制，可能為進(jìn)一步探討合理應(yīng)用外源性EPO防治早產(chǎn)兒WMD提供科學(xué)依據(jù)。

此外，由于客觀條件、倫理等限制，應(yīng)用外源性EPO預(yù)防或治療早產(chǎn)兒WMD，相關(guān)的臨床研究較少。是否由此可能干擾內(nèi)源性EPO表達(dá)水平而擾亂正常的發(fā)育模式？其次EPO誘導(dǎo)NSCs增殖，可能對于多能干細(xì)胞具有反饋抑制作用，以及是否會干擾正常凋亡過程而影響新生腦發(fā)育？是否會有長期應(yīng)用的不良反應(yīng)，如紅細(xì)胞增多、神經(jīng)纖維退化、神經(jīng)肌肉接頭減少及多器官退化等，以及EPO的生血管作用是否與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)生相關(guān)，還有待進(jìn)一步研究。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：劉黎明]

Relationship between erythropoietin and white matter damage of premature infants

REN Qing1, LU Xian-mei2

(1.DepartmentofPediatrics,LiaochengPeople’sHospital,ShandongLiaocheng252000,China;2.DepartmetnofPediatrics,QiluHospitalofShandongUniversity,ShandongJinan250012,China)

White matter damage (WMD) of premature infants is one of the significant causes leading to neurological disabilities, and imaging is the way to identify the disease. Up to now, researches have found that erythropoietin (EPO) could not only improve brain development, but have protective effect on preterm neonatal brain injury. The fundamental mechanism of EPO is its ability of inhibiting apoptosis, anti-oxidation, anti-inflammatory, anti-epilepsy, and angiogenesis. Meanwhile, there are gene polymorphisms in EPO gene, which maybe relate with the individual susceptibility difference in WMD of premature infants.

premature infants; white matter damage (WMD); erythropoietin (EPO); gene polymorphisms

2015-01-23

國家自然科學(xué)基金資助項目(11471152)

任 青(1972-)，女，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事新生兒疾病的診療工作。

盧憲梅，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.086

R725

A

1673-5293(2015)04-0893-03