邵曉慧，衣明紀(jì)

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童保健科，山東 青島 266003)

【兒童健康研究】

Tourette綜合征患兒的免疫學(xué)特征研究

邵曉慧，衣明紀(jì)

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童保健科，山東 青島 266003)

Tourette綜合征(TS)是一種于兒童期起病的神經(jīng)精神性疾病，遺傳、環(huán)境、免疫和激素因素相互作用共同構(gòu)成了該病的易感性。多項(xiàng)研究顯示TS兒童在發(fā)病前有較高的A組溶血性鏈球菌感染率，TS患者暴露于免疫活化的環(huán)境因素中，免疫因素在TS及其相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。雖然TS的確切免疫學(xué)機(jī)制尚不明確，但很多學(xué)者認(rèn)為TS免疫反應(yīng)的活性增強(qiáng)是通過外周免疫細(xì)胞基因表達(dá)譜的改變、淋巴細(xì)胞亞群相對(duì)頻率的改變、免疫效應(yīng)分子合成的改變以及抗神經(jīng)元抗體合成的增加引起的。該文從觸發(fā)免疫應(yīng)答的環(huán)境因素、淋巴細(xì)胞亞群、效應(yīng)分子、自身抗體和免疫相關(guān)基因五個(gè)方面來綜述TS患兒存在的免疫學(xué)特征。

Tourette綜合征；免疫；自身抗體；細(xì)胞因子

Tourette綜合征，又稱發(fā)生與多種運(yùn)動(dòng)聯(lián)合抽動(dòng)障礙或抽動(dòng)-穢語綜合征(delaTourette’s綜合征，簡(jiǎn)稱TS)，是一種兒童期起病的神經(jīng)精神性疾病，主要表現(xiàn)為多發(fā)性運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)合并至少一種發(fā)聲抽動(dòng)，常伴發(fā)多種行為障礙，特別是注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、強(qiáng)迫癥(OCD)、攻擊和抑郁癥狀及睡眠障礙等[1]。TS及其伴發(fā)病都嚴(yán)重干擾了病人的生活和學(xué)習(xí)。然而，隨著社會(huì)發(fā)展和人們生活方式的改變，TS的患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[2]，最近流行病學(xué)研究顯示TS兒童患病率0.77%，其中男孩1.06%，女孩0.025%，成人0.05%[3]。由于TS病因及發(fā)病機(jī)制不明，目前治療方面仍以對(duì)癥治療為主。然而TS患者病情易反復(fù)，治療效果不理想。因此尋找該病可能的病因及病理變化相關(guān)因素對(duì)改善目前的治療現(xiàn)狀尤為重要。TS患者免疫反應(yīng)活性增強(qiáng)，免疫因素在TS及其共病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

1 觸發(fā)免疫應(yīng)答的環(huán)境因素

1.1 A組溶血性鏈球菌感染

早在1989年，有報(bào)道美國中部的羅德島在爆發(fā)了一場(chǎng)A組β溶血性鏈球菌(GABHS)感染后抽動(dòng)病例突然增多，最初引起了人們對(duì)TS與炎癥免疫關(guān)聯(lián)的關(guān)注。隨后有很多相關(guān)研究結(jié)果支持鏈球菌感染是TS易感環(huán)境因素的觀點(diǎn)，其中Mell等(2005年)調(diào)查了144例新發(fā)OCD、TS患者和609名對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)病例組患者在神經(jīng)精神癥狀出現(xiàn)前3個(gè)月感染鏈球菌的幾率高于對(duì)照組2.5倍，特別是TS組在抽動(dòng)癥狀出現(xiàn)前12月內(nèi)感染GABHS的幾率是對(duì)照組的13倍。近期有研究顯示TS患者中感染鏈球菌的幾率及血清中抗鏈球菌溶血素(ASO)均較對(duì)照組明顯增高，并且連續(xù)3個(gè)月隨訪顯示57%TS患者血清中ASO持續(xù)升高[4]。這些研究結(jié)果提示至少部分TS患者體內(nèi)存在高抗鏈球菌抗體滴度，鏈球菌感染可能與抽動(dòng)癥狀有關(guān)。

1.2 其他病原體感染

Müller等(2004年)研究發(fā)現(xiàn)TS患者血清支原體抗體滴度明顯升高，其中IgA抗體陽性的幾率是對(duì)照組的7倍。最近有個(gè)案報(bào)道大環(huán)內(nèi)酯類可治愈肺炎支原體引起的抽動(dòng)障礙[5]，個(gè)案中的女孩在患肺炎2個(gè)月后開始出現(xiàn)頻繁擠眼、上臂壓胸部、嗓子發(fā)聲，視頻腦電圖、血常規(guī)無異常，血清肺炎支原體抗體陽性，跟蹤監(jiān)測(cè)血清支原體IgG、IgA、IgM抗體濃度，同時(shí)給予克拉霉素治療3個(gè)月癥狀基本消失，停藥后隨即出現(xiàn)反復(fù)，換用阿奇霉素治療1.5個(gè)月，抽動(dòng)癥狀逐漸消失，隨訪9個(gè)月未再出現(xiàn)反復(fù)，且支原體抗體血清學(xué)監(jiān)測(cè)顯示IgM直線下降，IgG呈先下降、輕微上升后再下降的趨勢(shì)。另外，其他病原體感染可能也與TS有關(guān)，如沙眼衣原體、弓形蟲和HIV[6-7]，但這些發(fā)現(xiàn)仍需更多的研究來證實(shí)并闡述其中的機(jī)制。

1.3 社會(huì)心理壓力

關(guān)于TS和新發(fā)OCD的研究一致表明這些疾患易受社會(huì)心理壓力的影響。Lin等(2007年)對(duì)45例伴或不伴OCD的TS患兒和41例健康兒童的社會(huì)心理壓力進(jìn)行了為期2年的觀察，結(jié)果證明社會(huì)心理壓力對(duì)抽動(dòng)、強(qiáng)迫和抑郁癥狀是一個(gè)強(qiáng)力的預(yù)報(bào)器。

有報(bào)道患?jí)毫τ嘘P(guān)的疾病(如抑郁，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)會(huì)降低機(jī)體對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性，免疫激活/炎癥反應(yīng)作為受損的反饋調(diào)節(jié)，可能促進(jìn)了胰島素敏感度、獲得性免疫等的改變[8]，因此心理壓力參與TS發(fā)病的機(jī)制可能與壓力促進(jìn)異常的免疫活性有關(guān)。

2 淋巴細(xì)胞亞群

T、B淋巴細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)主要的效應(yīng)細(xì)胞，參與細(xì)胞介導(dǎo)和抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，免疫耐受能夠抑制潛在的自身反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞的活性，從而限制自身免疫反應(yīng)，免疫耐受的機(jī)制涉及到調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，多數(shù)自身免疫疾病狀態(tài)下調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量減少，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化[9]。

Kawikowa等(2007年)采用流式細(xì)胞儀技術(shù)，發(fā)現(xiàn)伴或不伴OCD的TS外周血液中調(diào)節(jié)T細(xì)胞較低，并且病情比較重的患者及在病情加重期調(diào)節(jié)T的減少更明顯。這可能是由于TS/OCD的遺傳易感性導(dǎo)致調(diào)節(jié)T的減少，或是延長了反應(yīng)時(shí)間導(dǎo)致調(diào)節(jié)T細(xì)胞代償性耗竭。Ferrari等(2008年)發(fā)現(xiàn)TS外周血細(xì)胞中多巴胺受體D5的表達(dá)增加，由于D5的活化可降低調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫抑制能力，故TS患者調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能是受抑制的?？偟膩碚f，TS患者調(diào)節(jié)T細(xì)胞是數(shù)量減少或功能降低的，提示了抽動(dòng)癥狀加重與過度自身免疫反應(yīng)傾向有關(guān)。Moller等(2008年)發(fā)現(xiàn)20例TS患者CD69+B淋巴細(xì)胞和CD95+T淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著升高，分別表明了B細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞活化的增強(qiáng)，為TS外周免疫活性增強(qiáng)提供了進(jìn)一步依據(jù)。

3 效應(yīng)分子

效應(yīng)分子是由免疫細(xì)胞表達(dá)和釋放的一系列肽類物質(zhì)，對(duì)細(xì)胞介導(dǎo)和抗體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)至關(guān)重要，包括細(xì)胞因子、趨化因子和粘附分子。這些效應(yīng)分子在循環(huán)中的水平可能反應(yīng)了免疫炎癥反應(yīng)活化的真實(shí)狀態(tài)。

多數(shù)研究顯示TS存在異常水平的效應(yīng)分子。Leckman等(2005年)測(cè)量了46例TS患者和31例對(duì)照組血漿中一些細(xì)胞因子的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素(IL)-12在基線水平增高，并且在癥狀加重期間這兩種細(xì)胞因子增加了50～60%，其他的細(xì)胞因子也普遍升高。近來一項(xiàng)研究中TS組血漿IL-1β、IL-6、IL-17和可溶性gp130濃度較對(duì)照組顯著增高(P<0.001)[10]。Morer等[11]提供了更為直接的證據(jù)，該研究中4個(gè)TS患者和4個(gè)對(duì)照組基底節(jié)區(qū)腦組織切片被分離出來，然后應(yīng)用實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)方法來定量分析所選擇細(xì)胞因子編碼基因的表達(dá)，結(jié)果TS組單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-2和受體型酪氨酸蛋白磷酸酶樣N(PTPR-N)顯著增加(分別是6.5倍，2.3倍和16.1倍的增加)，表明在基底節(jié)部位可能發(fā)生了炎癥反應(yīng)。最近有一項(xiàng)研究證明TS患者尾狀核存在神經(jīng)炎癥[12]。由于小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞，活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可反映神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥程度，直接檢測(cè)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有困難，但其活化后釋放一種重要的炎癥因子，即轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體(TSPO)。作者應(yīng)用正電子斷層掃描綁定在TSPO的放射示蹤劑來評(píng)估活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TS患者的雙側(cè)尾狀核部位示蹤劑明顯升高，表明TS的尾狀核存在炎癥反應(yīng)。

雖然細(xì)胞因子的變化引發(fā)TS的證據(jù)仍不明確，但這些發(fā)現(xiàn)表明TS病人的癥狀，如抽動(dòng)、強(qiáng)迫和抑郁/焦慮癥狀，可能直接或間接地與細(xì)胞因子有關(guān)。其機(jī)制可能是促炎細(xì)胞因子(包括TNF-α、IL-1β和IL-6)激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)，使激素和神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，包括去甲腎上腺素、多巴胺、色氨酸和5-羥色胺，引發(fā)抽動(dòng)等癥狀。

4 自身抗體

自身抗體假說認(rèn)為TS病人感染GABHS后誘導(dǎo)了自身抗體的產(chǎn)生，自身抗體透過血腦屏障與神經(jīng)元抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，改變了神經(jīng)元的興奮性并影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而引發(fā)典型的TS癥狀[9]。Kansy等(2006年)研究發(fā)現(xiàn)TS患者血清中存在自身抗體，一個(gè)獨(dú)立的調(diào)查組發(fā)現(xiàn)鏈球菌誘導(dǎo)的抽動(dòng)加重期間丙酮酸激酶抗體水平升高，最近研究也發(fā)現(xiàn)TS病人血清中存在自身抗體，包括抗腦抗體、抗核抗體和抗鏈球菌溶血素[10]。動(dòng)物模型已證實(shí)了TS大鼠腦部存在自身抗體，Hoffman等(2004年)應(yīng)用GABHS勻漿免疫雌性SJL/J小鼠，2個(gè)月后小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)減少，3個(gè)月后斷頭取腦組織發(fā)現(xiàn)被免疫小鼠的小腦深部核IgG沉積增加。而去除特異抗鏈球菌抗體或抗腦抗體能否改善病人的癥狀，目前尚沒有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)。另外，免疫調(diào)節(jié)治療已被證明對(duì)由GABHS感染觸發(fā)或加劇的TS和OCD病例有效。Perlmutter等(1999年)將29名OCD和TS患兒隨機(jī)分為血漿置換組、靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)組及安慰劑組，治療1個(gè)月后，血漿置換組和IVIG組的強(qiáng)迫癥狀、抽動(dòng)癥狀明顯減輕，1年后療效仍得以維持。近年也有研究發(fā)現(xiàn)IVIG對(duì)改善熊貓病(PANDAS)病人癥狀有效[13]。

總之，已有很多證據(jù)證明TS病人機(jī)體中的自身抗體可能具有致病性，但在達(dá)成普遍共識(shí)之前，自身抗體假說仍需更多的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。

5 免疫相關(guān)基因

TS具有遺傳異質(zhì)性，但可能發(fā)揮重要作用的基因或位點(diǎn)還未明確。Tang等(2005年)的初步報(bào)告顯示TS患者中過度表達(dá)的基因能控制NK細(xì)胞和/或CD8+T細(xì)胞。另一項(xiàng)研究表明TS患者的年齡相關(guān)基因表達(dá)模式與健康兒童不同，該基因表達(dá)模式著重NK和CD8+淋巴細(xì)胞活性、干擾素反應(yīng)病毒的處理[8]。這些結(jié)果表明TS存在過度活化的免疫炎癥反應(yīng)。

近年來，單核苷酸多態(tài)性(SNP)作為人類可遺傳變異中最常見的一種，已成為一種新的遺傳標(biāo)記，廣泛應(yīng)用于基因定位、克隆和遺傳多樣性的研究。關(guān)于TS與免疫基因SNP的研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑基因(IL1RN)可能是TS的易感基因，而位于IL1B外顯子5和啟動(dòng)子區(qū)的基因沒有發(fā)現(xiàn)與TS相關(guān)[14]；IL8-251A/T，IL12B-1188A/C，TNF-α-238A/G和IL10-592A/C與TS的研究也沒有發(fā)現(xiàn)這些SNP與TS有關(guān)聯(lián)[15-16]。總的來說，雖然近年有不少TS免疫相關(guān)基因的研究，但與TS有關(guān)聯(lián)的免疫基因仍未明確，由于不能排除方法學(xué)差異、樣本量小和種族差異等混雜因素的影響，因此仍需要更多的相關(guān)研究。

綜上所述，TS發(fā)生發(fā)展與免疫因素密切相關(guān)，雖然目前具體機(jī)制尚不明確，但隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)和研究方法的改進(jìn)及相關(guān)研究的增多，TS的免疫機(jī)制及發(fā)病機(jī)理研究將更加深入，無疑對(duì)提高TS的臨床診斷、治療及預(yù)后預(yù)測(cè)水平帶來幫助。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：何守森]

Immunological characteristics of children with Tourette syndrome

SHAO Xiao-hui，YI Ming-ji

(Children’sHealthSection,AffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,ShandongQingdao266003,China)

Tourette syndrome (TS) is a kind of nerve mental illness in childhood onset, and the interact of heredity, environment, immunization and hormonal causes the susceptibility to the disease. A number of studies have shown that before the onset TS children have higher group A hemolytic streptococcus infection rate. TS patients are exposed to the immune activation environmental factors, and the immune factors play an important role in the pathogenesis of TS and related diseases.Although the exact immunological mechanism of TS is not clear, many scholars believe that activity of immune reaction in TS is enhanced by changes in gene expression patterns of peripheral immune cells, relative frequency change of lymphocyte subset, change of immune effector molecules synthesis and increase of anti-neuronal antibody synthesis. Immunological characteristics of children with TS was summarized in the article from the aspects of environmental factors of triggering immune response, lymphocyte subsets, effector molecules, autoantibodies and immune-related genes.

Tourette syndrome (TS); immunology; autoantibodies; cytokines

2015-03-31

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81371499)

邵曉慧(1989-)，女，在讀碩士研究生，主要從事兒童發(fā)育行為的研究。

衣明紀(jì)，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.085

R749.94

A

1673-5293(2015)04-0891-02