竇雪琳，白春梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100052

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癌癥生物標(biāo)記物和個體化醫(yī)療

竇雪琳，白春梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100052

摘要：癌癥生物標(biāo)記物的發(fā)展引領(lǐng)癌癥的診治從最早基于腫瘤類型進(jìn)行治療，已過度到基于分子靶點(diǎn)開展治療的新紀(jì)元，后者也標(biāo)志著個體化治療的開端。每一個癌癥個體的分子信息都是獨(dú)特的，真正的個體化治療應(yīng)該著重于個體的分子信息特征，用以指導(dǎo)臨床決策。

關(guān)鍵詞：個體化醫(yī)療；癌癥生物標(biāo)記物；非小細(xì)胞肺癌；異體腫瘤移植

ActaAcadMedSin，2015,37(1)：113-117

癌癥生物標(biāo)記物的發(fā)展最早始于M蛋白的發(fā)現(xiàn)，但直到1965年發(fā)現(xiàn)癌胚抗原[1]，才正式拉開包括糖鏈抗原(carbohydrate antigen，CA)系列在內(nèi)的腫瘤特異性抗原(tumor specific antigen，TSA)研究的序幕，然而其中只有前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)成為了最特異的癌癥生物標(biāo)記物，并成為唯一一個被寫入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南、可作為腫瘤早期篩查指標(biāo)的TSA[2]。

1990年以前，不同腫瘤類型的治療主要基于患者個體的臨床病理類型、疾病分期和可選用的細(xì)胞毒藥物，癌癥治療還處于探索水平，亦無從討論個體化癌癥醫(yī)療(personalized cancer medicine，PCM)。到了20世紀(jì)末，分子靶向藥物占領(lǐng)了癌癥研究的主戰(zhàn)場，成功研發(fā)的新藥不勝枚舉，例如：曲妥珠單抗(trastuzumab)、威羅菲尼(vemurafenib)、克唑替尼(crizotinib)分別在人表皮生長因子受體- 2(human epidermal growth factor receptor- 2，HER- 2)陽性的乳腺癌[3]、進(jìn)展性BRAF突變的黑色素瘤[4]、存在間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因重排的非小細(xì)胞肺癌[5]患者中取得突破性治療進(jìn)展。靶向藥物的靶點(diǎn)基因測序目前已成為臨床工作中重要的一部分，也是癌癥生物標(biāo)記物重要的發(fā)展部分。

分子靶向藥物的發(fā)展和廣泛使用，使得攜帶不同分子信息亞組的患者得以接受有效的治療，一些學(xué)者將此稱作PCM的開端[6]。但僅根據(jù)分子亞組進(jìn)行治療，而非患者個體進(jìn)行治療的醫(yī)學(xué)只能稱之為“分層醫(yī)學(xué)(stratified medicine)”[7]。近年來，第2代測序(next-generation sequencing，NGS)、腫瘤異種移植模型(patient-derived xenografts，PDX)等概念的提出，將癌癥標(biāo)記物帶入了新的PCM時代。本文總結(jié)了癌癥生物標(biāo)記物的定義及分類，并以非小細(xì)胞肺癌為例，介紹了臨床現(xiàn)有的、得到指南推薦的標(biāo)記物和治療方法以及目前正在發(fā)展的、前景良好的標(biāo)記物，最后討論了個體化治療的概念及目前正在進(jìn)行的預(yù)實(shí)驗(yàn)。

癌癥生物標(biāo)記物的定義、分類和舉例

截至目前，關(guān)于癌癥生物標(biāo)記物的定義和分類并無統(tǒng)一的觀點(diǎn)。綜合美國國立衛(wèi)生研究院癌癥研究所、生物標(biāo)記物聯(lián)合會和世界衛(wèi)生組織關(guān)于生物標(biāo)記物的定義[8]，筆者認(rèn)為可將癌癥生物標(biāo)記物定義為可從人體(包括血液、體液和組織)獲得或測量的，能反映癌癥病理過程或預(yù)測治療效果的客觀指標(biāo)。

關(guān)于癌癥生物標(biāo)記物的分類亦有多種方式，NCCN于2011年發(fā)布補(bǔ)充說明將分子標(biāo)記物分為：(1)診斷標(biāo)記物：如臨床癥狀符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者出現(xiàn)費(fèi)城染色體可確診慢性粒細(xì)胞白血??；(2)預(yù)后標(biāo)記物：如某些腫瘤患者中存在p53突變者預(yù)后更差；(3)預(yù)測標(biāo)記物：如HER2陽性患者對曲妥珠單抗治療反應(yīng)較好；(4)聯(lián)合診斷標(biāo)記物：該標(biāo)記物可以是診斷性、預(yù)后性或預(yù)測性的，但需有前瞻性試驗(yàn)證明該標(biāo)記物提示某亞組患者可從某種治療中獲益，如只有存在BRAFV600突變的患者才可從威羅菲尼治療中獲益[2]。但除了NCCN的分類方法，目前亦存在根據(jù)標(biāo)記物的化學(xué)組成及獲取方式對其進(jìn)行分類的方法。綜上，癌癥標(biāo)記物可按以下3種情況分類：(1)疾病狀態(tài)：診斷生物標(biāo)記物、預(yù)后生物標(biāo)記物、預(yù)測生物標(biāo)記物和聯(lián)合診斷生物標(biāo)記物；(2)生物分子結(jié)構(gòu)：蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物、DNA生物標(biāo)記物和RNA生物標(biāo)記物；(3)其他：圖像生物標(biāo)記物、病理生物標(biāo)記物和生物信息生物標(biāo)記物。

非小細(xì)胞肺癌常用指導(dǎo)靶向治療的分子標(biāo)記物

近年來靶向治療的迅速發(fā)展，改變了非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的治療策略，現(xiàn)有的和將來可能用于臨床的肺癌生物標(biāo)記物有以下幾種。

現(xiàn)有的生物標(biāo)記物對NSCLC患者首先應(yīng)根據(jù)形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)標(biāo)記物，如：甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子- 1(thyroid transcription factor- 1，TTF- 1)為腺癌標(biāo)記物、突觸素/CD56為神經(jīng)內(nèi)分泌癌標(biāo)記物，進(jìn)行組織學(xué)分型。目前NCCN指南已標(biāo)化了肺腺癌及含有腺癌成分的混合型肺癌患者的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變和ALK基因重排檢測[9]。

預(yù)測EGFR-TKI治療反應(yīng)的生物標(biāo)記物：EGFR酪氨酸激酶域18- 21號外顯子的激活突變和EGFR-TKI有效的治療反應(yīng)密切相關(guān)[10- 11]。這些突變發(fā)生于10%白種人和30%亞洲肺腺癌患者中，其中90%突變?yōu)橥怙@子19的框內(nèi)缺失和外顯子21的L858R點(diǎn)突變。

預(yù)測ALK抑制劑治療反應(yīng)的生物標(biāo)記物：4%肺腺癌患者存在ALK重排，這些患者通常的臨床特點(diǎn)為病情進(jìn)展迅速、年輕、無吸煙史[12]。大多數(shù)ALK重排發(fā)生在染色體2p上中間缺失和反轉(zhuǎn)，形成EML4-ALK融合基因產(chǎn)物，該產(chǎn)物可被ALK小分子抑制劑有效抑制[5]。

尚未標(biāo)化的生物標(biāo)記物

EGFR-TKI耐藥臨床檢測：EGFR-TKI抵抗主要有原發(fā)和繼發(fā)2種類型：原發(fā)耐藥是指存在在EGFR信號瀑布(KRAS、HER2、BRAF、PI3K、LKB1、SHP2)中，與EGFR突變相排斥的體突變；繼發(fā)耐藥的原因包括EGFR T790M擴(kuò)增(50%)、HER2擴(kuò)增(12%)、MAPK1擴(kuò)增(5%)，PIK3CA擴(kuò)增(5%)、MET擴(kuò)增(4%)、SCLC轉(zhuǎn)型(6%)及其他未知原因(15%)[13]。其中值得注意的是，在繼發(fā)突變中最常見的T790M突變是由于核苷酸2369發(fā)生了1個堿基替換(C→T)[14]，該突變存在是由于原先含有對EGFR-TKI敏感突變的等位基因發(fā)生了第2次突變，而在治療前標(biāo)本中很少找到該突變，且該突變的出現(xiàn)常呈現(xiàn)家族聚集的肺癌病例中。CAP/IASLC/AMP指南強(qiáng)烈推薦針對該突變進(jìn)行檢測[15]。而針對MET基因擴(kuò)增導(dǎo)致的獲得性突變，目前正有關(guān)于MET激酶受體的靶向新藥的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行，但羅氏公司在2014年3月3日宣布其MET受體的靶向單抗新藥onartuzumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗。不管是MET還是HER2或其他繼發(fā)的基因擴(kuò)增，目前均無指南推薦。此外，一部分接受EGRF-TKI治療的肺腺癌患者的耐藥機(jī)制為發(fā)生形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)換，成為小細(xì)胞肺癌或肉瘤樣癌[16]，因此，對于EGFR-TKI治療后發(fā)生耐藥的患者可再次進(jìn)行活檢，并對腫瘤的形態(tài)學(xué)和基因型進(jìn)行研究。

ALK抑制劑抵抗的臨床檢測：關(guān)于ALK抑制劑的繼發(fā)突變和融合基因擴(kuò)增導(dǎo)致的耐藥也有報導(dǎo)，但目前并沒有證據(jù)支持任何一種突變的常規(guī)檢測。

其他的生物標(biāo)記物

ROS1：2%的年輕、非吸煙肺腺癌患者中可發(fā)現(xiàn)包含ROS1基因在內(nèi)的染色體重排。有研究證實(shí)，ALK/MET抑制劑克唑替尼對ROS1重排肺腺癌有效[17]。雖然目前尚無指南推薦臨床檢測ROS1重排，但隨著其商業(yè)化熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)探針的研發(fā)，在可預(yù)見未來內(nèi)，F(xiàn)DA有望批準(zhǔn)在ROS1基因重排患者中使用克唑替尼[13]。

RET：1%的年輕、非吸煙肺腺癌患者中可發(fā)現(xiàn)RET重排。以往研究發(fā)現(xiàn)，RET融合基因與散發(fā)的及放射線誘導(dǎo)的甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，有乳腺癌或縱隔淋巴瘤行放療治療史的患者與RET重排相關(guān)[18]。目前臨床上靶向抑制RET激酶活性的TKI，如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)等，也為臨床醫(yī)生提供了治療選擇。

肺癌的未來生物標(biāo)記物檢測方法——NGSNGS目前已開始應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)室。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，NGS被用于檢測個體是否存在癌癥相關(guān)的基因，這些基因可以是診斷性或治療性的，也被用于預(yù)測靶向治療藥物的治療反應(yīng)[19]。NGS可以利用福爾馬林固定石蠟包埋的組織、新鮮獲取的組織及細(xì)針穿刺的組織進(jìn)行[20]。測序的排列可使用商品化排列，目前的商品化排列能提供與50種腫瘤相關(guān)的數(shù)千種突變測序，也可使用自定義排列。NGS可進(jìn)行全基因組及外顯子測序、轉(zhuǎn)錄組測序(mRNA測序)和多基因排列目標(biāo)測序，可對數(shù)千到數(shù)百萬個短核苷酸序列進(jìn)行大規(guī)模平行測序。相比傳統(tǒng)的測序方法(如桑格測序)，其優(yōu)點(diǎn)突出：可進(jìn)行更大范圍的測序，成本相對較低，敏感度較高，測序時間周期縮短。隨著NGS的發(fā)展，更多的肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)記物會進(jìn)入臨床應(yīng)用。

PCM

由于目標(biāo)群體是具有某一種基因表型的亞組人群，目前發(fā)展較快的、根據(jù)匹配的生物標(biāo)記物來選取特殊的分子靶向藥物進(jìn)行治療的過程，僅能被定義為分層醫(yī)學(xué)。PCM為更進(jìn)一步的治療方法，針對每一個患者復(fù)雜的分子信息采取合適的治療辦法[7]，從這個意義上說，目前NGS的開展、全球開展的癌癥基因組圖譜(Cancer Genome Atlas)強(qiáng)調(diào)通過更完善的基因組分析了解癌癥的分子基礎(chǔ)[21- 22]的研究，也標(biāo)志著PCM的開端。癌癥患者的PCM可體現(xiàn)在療效評估、信息分析和治療選擇上。

療效評估目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)療效評估辦法為實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)標(biāo)準(zhǔn)[23]，但其只關(guān)注影像學(xué)上部分病變橫徑的變化，忽略每一個病變及代謝活性或生長動力學(xué)的變化。Von Hoff等[24]為了觀察分析分子信息(molecular profiling，MP)的有效性，在發(fā)生了難治性轉(zhuǎn)移癌癥的患者中進(jìn)行測序，尋找分子靶點(diǎn)，并采用相應(yīng)的分子靶向藥物治療，最終結(jié)果分析中，在RECIST標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，他采用患者接受分子靶向藥物后無進(jìn)展生存(progression free survival，PFS)時間和接受之前最后一次PFS時間的比率作為觀察終點(diǎn)，證實(shí)了MP可以為患者帶來更長的PFS獲益。此外，有意大利學(xué)者設(shè)計了計算模型來分析腫瘤的生長速率和RECIST標(biāo)準(zhǔn)之前的關(guān)系，結(jié)果顯示二者之間并無關(guān)聯(lián)，RECIST標(biāo)準(zhǔn)并不能反映腫瘤的生長動力學(xué)[25]。上述研究的缺陷是都沒有設(shè)立對照組，且實(shí)驗(yàn)結(jié)論都建立在一定的假設(shè)前提基礎(chǔ)上。雖然目前尚無系統(tǒng)性的臨床試驗(yàn)來評估RECIST標(biāo)準(zhǔn)的有效性，但研究者仍在不斷試圖采用其他指標(biāo)來評估癌癥治療前后的病情變化。

信息分析前已述及，包括多種新型測序方法和基因組分析項(xiàng)目在內(nèi)的研究均旨在更全面地掌握患者的分子生物學(xué)信息，從而選取有效的治療辦法。MD Anderson癌癥中心在2012年發(fā)表了名為PCM的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)共納入1144名包括黑色素瘤、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、泌尿系、婦科、頭頸部腫瘤等患者，分析了包括PIK3CA、BRAF、KRAS、NRAS、EGFR、KIT、GNAQ、TP53、MET 和RET 在內(nèi)的分子信息，其中共有460名患者存在1個以上突變，175名患者接受了匹配的靶向治療，結(jié)果證實(shí)靶向治療組患者的治療失敗時間(time-to-treatment failure，TTF)及總生存(overall survival，OS)均優(yōu)于非匹配組[26]。目前綜合多國家研究的基因組計劃，如1000個基因組工程[27]、癌癥基因組圖譜[21- 22，28]、國際癌癥基因組聯(lián)合會[29]，以及一些公共資源，如癌癥體突變目錄[30]和癌癥藥物敏感性基因組學(xué)[31]等，均致力于獲得關(guān)于人類癌癥更全面的分子生物學(xué)信息以指導(dǎo)個體的診治。

治療選擇異體腫瘤移植通過移植患者的腫瘤樣本至免疫抑制的小鼠中，再現(xiàn)能保持原分子特性的腫瘤模型?，F(xiàn)已證實(shí)，這些模型能夠有效再現(xiàn)癌癥患者體內(nèi)腫瘤的生物學(xué)特性，從而指導(dǎo)PCM[32- 34]。一項(xiàng)預(yù)實(shí)驗(yàn)納入了14例難治性進(jìn)展性癌癥患者，采用小鼠腫瘤模型尋找有效的治療辦法，共使用了63種藥物，232種治療方案。其中12例患者找到了有效的治療辦法(1例在接受治療前死亡)，剩余11例接受了17種前瞻性治療，15種治療方法獲持續(xù)部分緩解(partial remission，PR)。值得注意的是，其中1例晚期胃食管腺癌、肝臟和肺臟轉(zhuǎn)移的患者根據(jù)在小鼠模型中實(shí)驗(yàn)的方法采用了伊立替康-貝伐珠單抗-西妥昔單抗進(jìn)行治療，結(jié)果獲得了持續(xù)14個月的PR，而一般臨床實(shí)踐并不推薦西妥昔單抗和貝伐珠單抗合用[33，35]。雖然目前現(xiàn)有的小規(guī)模預(yù)實(shí)驗(yàn)前景看上去非常好，但關(guān)于PDX過程中存在的移植失敗、標(biāo)本取樣、種屬異質(zhì)性和資金問題都不容忽視，目前還缺乏大規(guī)模的多中心臨床研究證實(shí)其有效性。

綜上，隨著癌癥生物標(biāo)記物的不斷發(fā)展、人類對生物信息的不斷認(rèn)識以及新的治療手段的開展，腫瘤的研究和治療將最終進(jìn)入個體化醫(yī)療的時代。

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·綜述·

Cancer Biomarkers and Personalized Cancer Medicine

DOU Xue-lin，BAI Chun-mei

Department of Medical Oncology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100052，China

Corresponding author：BAI Chun-meiTel：010- 69158315，E-mail：baichunmei196403@aliyun.com

ABSTRACT：The development of cancer biomarkers has brought the treatment of cancer from the tumor type-based to molecular target-based，and the latter marks the introduction of personalized cancer medicine(PCM). However，each individual tumor has unique molecular information，and the real PCM should be focused on single individuals and their specific molecular identities.

Key words：personalized cancer medicine；cancer biomarker；non-small cell lung cancer；patient-derived xenografts

收稿日期：(2014- 04- 28)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.01.021

中圖分類號:R730.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號：1000- 503X(2015)01- 0113- 05

通信作者：白春梅電話：010- 69158315，電子郵件：baichunmei196403@aliyun.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81472785、61435001、81101588)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81472785，61435001，81101588)