廖雯俊，毛一雷

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科，北京100730

·綜述·

長鏈非編碼RNA對腫瘤發(fā)生調控的研究進展

廖雯俊，毛一雷

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科，北京100730

長鏈非編碼RNA(LncRNA)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中可能扮演著非常重要的角色，許多研究正逐步揭示這種復雜的基因表達調控和轉錄干預作用。然而，這種方式的體現(xiàn)卻是多樣的。目前發(fā)現(xiàn)，LncRNA可能存在蛋白質修飾、染色體重構、促進或是抑制靶基因表達、轉錄調控因子干預、表觀遺傳學修飾、天然反轉錄子作用以及一些目前尚未得知的方式來影響著腫瘤的發(fā)生。本文總結了相關研究進展，以期更好地探索LncRNA對腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。

長鏈非編碼RNA;腫瘤的發(fā)生發(fā)展

Acta Acad Med Sin，2015，37(3):358-363

自第1張人類基因組草圖完成以來，人類逐漸步入了后基因組研究時代。通過對基因組和轉錄組的測序分析，大量非蛋白編碼基因序列在真核生物體內被發(fā)現(xiàn)［1-6］。其中，最被關注的是具有復雜調控和干預功能的長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，LncRNA)［1-5］。

LncRNA概述

LncRNA是一類缺少蛋白質編碼功能，缺少長閱讀框架［7］，常常呈現(xiàn)二級莖環(huán)樣結構亦或是更多的三級結構［8］，沿著5’—3’的方向進行轉錄且具有一定的保守性［1-2］的非編碼RNA。其結構復雜，種類繁多，可能來源于蛋白質編碼基因的損壞、重構、合并，或是臨近的非編碼RNA的整合［1］。此外，LncRNAs在真核生物內分布廣泛，不僅局限于細胞核染色質中，甚至還可以在一些膜性的細胞器內發(fā)現(xiàn)其蹤影［4，9-10］，如同某些蛋白編碼的mRNA一樣，錨定在部分膜細胞器上并發(fā)揮其相應作用。

長期以來，LncRNA被認為是轉錄過程中的噪音。然而，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)LncRNA雖然不編碼蛋白質，但在生物體內卻扮演著重要的角色，發(fā)揮著強大而廣泛的功能。其中可能包括:參與染色質補償效應，參與基因印跡的調控，參與染色體修飾、染色體構建，轉錄調控，參與剪接過程、翻譯過程，構建細胞的完整結構，參與細胞分化、細胞周期調控、細胞內物質交換，參與干細胞重組和心源性休克反應等［4］。目前最為關注的是LncRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的調控作用。

LncRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的調控作用

高分辨率的微陣列芯片技術和高通量的全基因組范圍測序技術的輔助，幫助人們發(fā)現(xiàn)許多在腫瘤疾病中出現(xiàn)特異性的高表達LncRNA。其中不乏一些研究熱點，如:母系印跡表達轉錄子(imprinted maternally expressed transcript，H19)、HOX轉錄反義 RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)［8］等，在多種腫瘤中均體現(xiàn)出異常表達。也有一些“專一”的LncRNAs，如前列腺癌基因表達標記物1(prostate cancer gene expression marker 1，PCGEM1)［8］，目前發(fā)現(xiàn)僅在前列腺癌中有特異性。但無論如何，LncRNAs都以復雜的調控和干預機制，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

干預轉錄(或轉錄后)水平 基因組轉錄是一個非常復雜的過程，傳統(tǒng)認為部分蛋白質和DNA在轉錄調節(jié)中扮演非常重要的角色。然而，人們漸漸發(fā)現(xiàn)，某些特殊的LncRNA也可以通過復雜的方式來參與這項生物活動，影響蛋白編碼基因。這種作用方式被歸納為影響臨近基因表達的順勢作用(cis-acting)和影響遠處基因的反式作用(trans-acting)［11］。而在腫瘤的發(fā)生發(fā)展進程中，這種影響尤為突出。目前，關于LncRNA干預轉錄水平從而影響腫瘤進程的假說，已有4類方式被證實。

發(fā)揮類似增強子的功能，促進(上調)靶基因的表達:許多研究發(fā)現(xiàn)LncRNA具有增強子類似的功能，上調蛋白編碼基因的表達［12］。例如Jpx轉錄子(JPX transcript，Jpx)就可以通過這種方式，促進下游的X染色體失活特異性轉錄(X inactive specific transcript，Xist)基因［13］。而在腫瘤的進程中，這種作用方式也在最近被證實［14］。MYCN上游非編碼RNA(MYCN upstream LncRNA，LncUSMycN)是一種位于v-myc禽髓細胞瘤病毒致成神經(jīng)細胞瘤癌基因的同源衍生物(v-myc avian myelocytomatosis viral oncogene neuroblastoma derived homolog，MYCN)上游的LncRNA。這種新發(fā)現(xiàn)的LncRNA被認為可以通過轉錄后的相關機制(影響MYCN)來上調N-Myc表達。在成神經(jīng)細胞瘤細胞株中，LncUSMycN的異常將在細胞增殖的G1/S期和S期(表達量最高)誘導N-Myc mRNA的活化，從而編碼大量的Myc蛋白。后者則是一種廣為人知的、通過影響細胞增殖來誘導腫瘤發(fā)生的癌基因蛋白。相反，如果對成神經(jīng)細胞瘤負荷的老鼠進行LncUSMycN敲除后，N-Myc基因及其相關表達的蛋白出現(xiàn)明顯下調趨勢，并且可以抑制腫瘤生長。

通過對轉錄調節(jié)因子作用，調控(下調)靶基因的表達:肝細胞肝癌正向調節(jié)LncRNA(hepatocellular carcinoma up-regulated long non-coding RNA，HULC)是一種定位于6p24．3號染色體上，長度約 500nt的LncRNA，現(xiàn)已被證實可以促進腫瘤細胞增殖并與肝細胞腫瘤的發(fā)生有明顯相關性［15-16］。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因可能和HULC下調許多mircoRNA的表達有關［16］，其中包括miR-372［17］——一種可以調節(jié)多種靶基因表達的轉錄調節(jié)因子。miR-372下調會影響環(huán)磷酸腺苷依賴性蛋白激酶(protein kinase，cAMP-dependent，catalytic，beta，PRKACB)的表達，從而誘導 cAMP反應元件結合蛋白(cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein，CREB)的磷酸化。后者被證實和諸多腫瘤的發(fā)生有關［18-19］。此外，磷酸化的CREB還可以補充組蛋白乙?；D移酶，導致組蛋白末端發(fā)生乙?；⒕S持染色質的結構開放，激活啟動子附近的聚合酶Ⅱ，增加HULC的轉錄。這種反復循環(huán)的過程最終導致CRE的磷酸化和HULC表達量增加，從而促進腫瘤的發(fā)生。與此類似，肺腺癌轉移相關轉錄子1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT-1)也可以下調透明質酸介導的能動性受體(hyaluronan-mediated motility receptor，HMMR)基因表達的pre-mRNA水平，增加早期非小細胞肺癌發(fā)生轉移的風險［20］。

與特異性蛋白結合，抑制(終止)轉錄反應: P53是一種廣為人知的抑癌基因，可以通過對細胞周期的檢測調控來抑制腫瘤發(fā)生［21］。而部分LncRNA則通過抑制P53基因的表達來影響DNA損傷修復(或凋亡)，最終促使細胞的惡性轉化。LincRNA-p21便是其中之一［22-23］。這個特殊的LncRNA啟動子區(qū)域存在許多P53結合的修飾位點，并且兩者之間是存在相互作用關系的。目前已經(jīng)證實，lincRNA-p21可以通過與異構核核糖核蛋白K(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K，KhnRNP-K;一種P53途徑中抑制復合物的重要組成元件［11］)結合的方式，終止P53的轉錄反應并促進其凋亡，從而誘導腫瘤發(fā)生。相反，當用siRNA干擾lincRNA-p21的表達后，可以使原來在此途徑中被抑制的數(shù)百個基因重新出現(xiàn)活化表達。

直接作用轉錄因子，限制促凋亡基因:CDKN1A啟動子反義DNA損傷活化RNA(promoter of CDKN1A antisense DNA damage activated RNA，PANDA)［24］是由Hung等［24］首先發(fā)現(xiàn)并命名的，位于CDKN1A基因轉錄起始位點上游約5kb處的，具有5’帽子結構和多聚腺苷酸的非折疊型LncRNA，其與DNA損傷誘發(fā)的凋亡是有密切聯(lián)系的。這種聯(lián)系可能發(fā)生在對核酸轉錄因子YA(nuclear transcription factor Y，alpha，NF-YA)恢復現(xiàn)象的抑制(NF-YA［25］是一種與P53下游的核心啟動子結合并發(fā)揮作用的轉錄因子，可以誘發(fā) DNA損傷)。因為，當PANDA被敲除以后，NF-YA被發(fā)現(xiàn)在許多目標基因中都有表達增加的現(xiàn)象，而細胞凋亡的現(xiàn)象也較對照組更為明顯。然而，當同時敲除了PANDA和NF-YA后，細胞對凋亡基因誘導的敏感性卻下降。對阿霉素處理的人原始肺纖維母細胞進行免疫沉淀的方法，也同樣證實了PANDA和NF-YA之間的相互關系。進一步研究則證實，PANDA可能可以與NF-YA互相作用，阻止后者與染色質結合，從而限制一些促凋亡基因表達。

表觀遺傳學修飾 表觀遺傳學修飾在許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，一些LncRNA可以通過這樣一種特殊的方式影響腫瘤的進程［26］。目前揭示的機制主要包括:染色質重構、誘導DNA甲基化以及組蛋白修飾。

參與染色質重構，誘導腫瘤的發(fā)生:HOTAIR是一種較為熟悉的，轉錄自同源基因 C(homeobox C cluster，HOXC)位點的一類LncRNA。在許多原發(fā)性或是轉移性惡性腫瘤，如乳腺癌、原發(fā)性肝癌、胰腺癌等均出現(xiàn)異常高表達［8］。目前研究顯示，HOTAIR可以通過5’端與多梳抑制復合體2(polycomb repressive complex 2，PRC2)結合，3’端和賴氨酸特異性脫甲基酶1(lysine-specific demethylase 1，LSD1)、RE1沉默轉錄因子(RE1-silencing transcription factor，REST)、RE1沉默轉錄因子輔阻遏物(REST corepressor，CoREST)結合的方式構成復合體，參與染色質重構，調節(jié)基因表達，從而促進腫瘤發(fā)生［27］。當然，HOTAIR的作用不僅僅局限于此，還可以與PRC2結合，通過反式作用，使得HOXD發(fā)生甲基化改變并沉默了其基因座上的數(shù)段基因位點［1］;也可以通過特異性結合并抑制一些干擾相關基因來影響胰腺腫瘤細胞的生長周期［28］。

與此類似，RUNX1基因內LncRNA(RUNX1-intragenic long noncoding RNA，RUNXOR)是被發(fā)現(xiàn)與急性髓性白血病(acute myelocytic leukemia，AML)相關的一段LncRNA，并可以在體外實驗中誘導AML樣本對Ara-C治療的耐受。與HOTAIR不同的是，RUNXOR不僅可以利用其3’末端的片段直接參與染色質內循環(huán)的編制，而且也可以和染色質的很多區(qū)域發(fā)生交互作用，最終誘導大量RUNX1的表達。后者被證實與許多血液惡性腫瘤的發(fā)生有關［29］。

誘導DNA甲基化，影響靶向基因:DNA甲基化可以通過阻止DNA結合蛋白或轉錄因子與其靶點結合，沉默靶向基因(抑癌基因)并誘導腫瘤的發(fā)生。目前有研究顯示，LncRNA可能通過和DNA甲基化酶進行相互作用，介導后者錨定特殊的靶點，誘發(fā)啟動子甲基化并抑制抑癌基因的表達。例如DHRS4反義RNA 1(DHRS4 antisense RNA 1，AS1DHRS4)和Kcnq1反義轉錄子1(Kcnq1 opposite strand/antisense transcript 1，Kcnq1ot1)便是以這種類似的方式，影響脫氫酶/還原酶(SDR家族)4［dehydrogenase/reductase(SDR family)member 4 like 2，DHRS4L2］和鉀離子電壓門控通道KQT樣亞家族Q 1(potassium channel，voltage gated KQT-like subfamily Q，member 1，Kcnq1)靶向基因的表達［30-31］，這些基因的異常都被認為是和腫瘤的發(fā)生密切相關。

組蛋白修飾，抑制抑癌基因表達:目前研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA可以通過類似正式或反式作用，招募具有組蛋白修飾活性的復合物或酶類，對不同區(qū)域的組蛋白進行甲基化或是乙?；揎?，抑制或沉默相應的抑癌基因［32］。RASSF1基因反義RNA1［Ras association(RalGDS/AF-6)domain family member 1 antisense RNA 1，ANRASSF1］是一種內源性未拼接的反義LncRNA，在前列腺癌及乳腺癌細胞系中有異常表達。Beckedorff等［33］發(fā)現(xiàn)，ANRASSF1常常會被錨定在RASSF1A啟動子區(qū)域的轉錄位點形成RNA/DNA復合物。這種復合物可以結合PRC2(PRC2的亞基被認為是具有組蛋白甲基轉移酶的活性［34］)，促進組蛋白異質性標記物—組蛋白H3賴氨酸27三甲基(themethylation of lysine 27 of histone H3，H3K27me3)的形成，從而抑制抑癌基因RASSF1A的活性。

影響信號通路，誘導腫瘤進展 MAPK信號通路是一種影響細胞增殖、分化的重要通路。許多腫瘤(如黑色素瘤)和疾病的發(fā)生往往與MAPK通路異常有關。其末端的ERK1/2和JNK信號轉導通路已被證實在腫瘤發(fā)生、進展、轉移等方面有重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，一種新的 LncRNA—BANCR能作用于MAPK信號通路，誘導惡性黑色素瘤的惡性進展，其作用機制可能與ERK1/2和JNK有關。當用siRNA干擾BANCR表達時，可以影響MAPK通路，特別是沉默了ERK1/2和JNK相關的多種作用元件，從而抑制腫瘤細胞的增殖。而且，當用U0126和SP600125(抑制因子)影響ERK1/2和JNK時，結合BANCR的敲除會產(chǎn)生明顯的協(xié)同效應，抑制腫瘤的生長［35］。

當然，其他的信號通路可能也與LncRNA有關。Hu等［36］在探索LncRNA是否與上皮細胞-間充質細胞轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT;一種上皮細胞失去上皮細胞特性并向間葉細胞表型轉化的過程，被認為是腫瘤細胞獲得高遷徙能力的一個表現(xiàn)［37］)的過程中，以MCF10A/Twist細胞作為模型，采用通路富集分析方法發(fā)現(xiàn)了上述現(xiàn)象。例如: LncRNA(chr17，44833874-44834830，+)在 WNT通路中有明顯表達。而LncRNA(chr20，43289218-43367608，-)、LncRNA(chr1，41944445-41949874，-)、LncRNA(chr1，41944445-41949874，-)則分別和生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)、酪氨酸激酶-信號傳導及轉錄激活因子(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，Jak-STAT)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)通路有關。但目前這些LncRNA的作用機制尚不得而知，可能通過對相關靶向基因的作用來影響這些經(jīng)典信號通路。

通過天然反義轉錄子的作用，影響腫瘤的發(fā)生天然反義轉錄子(natural antisense transcripts，NAT)屬于一類能轉錄成其他RNAs的LncRNAs，可以與一些腫瘤相關的蛋白編碼基因共同作用，促進腫瘤發(fā)生［8］。INK4基因座中反義非編碼RNA(antisense noncoding RNA in the INK4 locus，ANRIL)是一類廣受關注的NAT，其異?；罨瘜⒂绊慖NK4b-ARF-INK4a基因簇，從而抑制P15INK4b、p14ARF及P16INK4a的表達，誘導腫瘤的發(fā)生，作用機制可能是 ANRIL與PRC1和PRC復合物結合以后發(fā)生了協(xié)同作用，抑制(或沉默)上述幾個抑癌基因的表達［38］。此外，來自于缺氧誘導因子1a(hypoxia inducible factor 1 alpha subunit，HIF1a)的3’端非編碼區(qū)域的NAT—aHIF也可以影響p53的穩(wěn)定性，在腎癌、乳腺癌和副神經(jīng)節(jié)腫瘤中出現(xiàn)異常表達［8］。

此外，某些NATs可能會通過影響一些蛋白的表達，誘發(fā)腫瘤的進程。例如:在E盒結合鋅指蛋白2(zinc finger E-box binding homeobox 2，ZEB2)的NAT會阻止ZEB2的5’端處內含子的拼接，從而促進核糖體蛋白進入ZEB2 RNA的位點并激活ZEB2啟動子的翻譯過程。這種激活現(xiàn)象可進一步抑制E-鈣黏蛋白的表達，影響上皮-間葉組織的轉換過程，增加腫瘤的遷徙能力［39］。

以未知的途徑，影響腫瘤的發(fā)生 LncRNAs種類繁多，作用機制復雜。雖然可以發(fā)現(xiàn)一些LncRNAs在腫瘤細胞中出現(xiàn)富集或是特異性改變的現(xiàn)象，但很多作用機制目前尚不清楚。TUC339就是此種類型的Lnc-RNA，它是一段由高度保守序列轉入而來的極端保守的LncRNA(ucRNA)，長度約1198bp。在Hep3B和PLC/PRF/5 HCC的基因檢測結果中出現(xiàn)了許多ucRNAs并與對照組存在明顯(4倍)差異，而最顯著改變的便是上述的TUC339。這種ucRNA甚至可以被一種囊泡樣結構(一組中位數(shù)大小為105nm的含特征性的囊泡結構的物質)包裹，釋放并被有意義地檢測出來［40］。TUC339可能與肝臟腫瘤細胞的增殖和黏附能力有關，因為當用可以干擾TUC339表達的siRNA處理樣本后，HepG2．ST細胞的黏附能力上升并出現(xiàn)了增殖現(xiàn)象。但其具體機制，目前尚不清楚。

展望

LncRNAs作為一大類復雜的RNA分子，在機體內發(fā)揮著重大而廣泛的作用，特別是在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色。目前，生物信息學的發(fā)展已實現(xiàn)了LncRNAs數(shù)據(jù)庫的構建與資源共享，而新一代高通量的測序技術和高分辨率的微陣列芯片技術也為更多LncRNAs的研究提供基礎。相信隨著研究的深入和技術的完善，今后可以解析LncRNAs更多的功能和分子機制，為疾病的診療提供新的思路和方法。

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［40］Kogure T，Yan IK，Lin WL，et al．Extracellular vesicle-mediated transfer of a novel long noncoding RNA TUC339:a mechanism of intercellular signaling in human hepatocellular cancer［J］．Genes Cancer，2013，4(7-8):261-272．

Regulatory Effects of Long Non-coding RNA on Tumorigenesis

LIAO Wen-jun，MAO Yi-lei

Department of Liver Surgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Long non-coding RNAs(LncRNA)may play a key role in tumorigenesis by regulating gene expression and intervening transcription．Recent studies have demonstrated that a series of patterns including protein modification，chromosomal reconstruction，regulation of target gene expression，transcription intervention，epigenetic modification，and natural antisense transcript are involved in this process．This article reviews recent research advances in this aspect with an attempt to better understand the role of LncRNA in tumorigenesis．

long non-coding RNAs;tumorigenesis

MAO Yi-lei Tel:010-69156042，E-mail:yileimao@126．com

R34

A

1000-503X(2015)03-0358-06

10．3881/j．issn．1000-503X．2015．03．023

2014-10-27)

毛一雷 電話:010-69156042，電子郵件:yileimao@126．com

國家自然科學基金(81201566)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81201566)