薛昀

免疫抑制劑致乙型肝炎病毒再激活病歷報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

薛昀

本文通過對(duì)免疫抑制劑致乙型肝炎病毒再激活患者的用藥分析, 探討乙型病毒肝炎患者在接受免疫抑制劑治療過程中抗病毒治療的作用。臨床藥師深入臨床, 參與臨床治療, 結(jié)合患者的實(shí)際情況協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化給藥方案。對(duì)于乙型病毒肝炎患者, 因合并其他疾病需運(yùn)用免疫抑制劑或化療藥物, 通過綜合評(píng)估患者狀況, 選擇合適抗病毒藥物, 積極開展抗病毒治療。

乙型肝炎病毒再激活；免疫抑制劑；抗病毒治療

我國(guó)是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染高發(fā)區(qū),2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明, 我國(guó)1～59歲一般人群乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%(約9300萬(wàn)人)［1］。其中, 部分患者基于其免疫狀態(tài)的改變, 最終誘發(fā)HBV再激活。臨床藥師參與1例HBV再激活患者的診療過程, 并通過文獻(xiàn)回顧性學(xué)習(xí), 對(duì)抗病毒藥物的選擇進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

1.1 主訴及現(xiàn)病史 患者男,41歲, 因“發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性10年, 蛋白尿1年余, 轉(zhuǎn)氨酶升高6 d”為主訴入院?；颊咴?0年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒標(biāo)志物HBsAg、抗-HBe、抗-HBc陽(yáng)性, 之后多次復(fù)查乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)、肝功能均正常, 考慮“HBsAg攜帶者”, 未治療。1年余前患者出現(xiàn)蛋白尿, 不伴血尿, 入院查尿蛋白定量1.67,2.68/24 h；腎穿刺提示為IgA腎病, 局灶階段性腎小球硬化；HBV-DNA<102copy/ml, 肝功能正常；給予甲潑尼龍片(美卓樂)40 mg,1次/d, p.o., 嗎替麥考酚酯分散片(賽可平)0.5 g, b.i.d., p.o.治療, 未抗病毒治療。治療期間患者定期復(fù)查, 尿常規(guī)提示白蛋白+～++, 定量在2 g/24 h左右, 紅細(xì)胞陰性；肝功能提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)按酶(AST)逐漸升高, 膽紅素及白蛋白正常；4個(gè)月前患者曾測(cè)HBV-DNA>104copy/ml,服用拉米夫定2周后因HBV-DNA轉(zhuǎn)陰自行停藥。3個(gè)月前患者因感染帶狀皰疹病毒停用賽可平, 美卓樂減量至16 mg,1次/d, p.o.維持治療。6 d前患者自覺乏力、納差、右協(xié)不適,查肝功能ALT、AST分別為239、162 U/L, HBV-DNA3.47×104copy/ml。

1.2 入院后診治經(jīng)過 入院后查尿常規(guī)蛋白++, 乙肝標(biāo)志物HBsAg、抗-HBe、抗-HBc陽(yáng)性, HBV-DN.7×105copy/ml,肝功能示ALT、AST分別為233、193U/L, 堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)分別為102、195 U/L。綜合臨床表現(xiàn)及體征, 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果, 診斷為“慢性乙型肝炎；腎小球腎炎, IgA腎病(CKD1期)”。給予復(fù)方甘草酸苷注射液(美能)、多烯磷脂酰膽堿注射液(易善復(fù))保肝治療, 恩替卡韋片(博路定)抗病毒治療, 繼續(xù)服用美卓樂16 mg,1次/d, po維持治療。治療8 d后復(fù)查ALT、AST分別為142、64 U/L后出院。囑患者出院后按時(shí)按量服藥,2周復(fù)查HBV-DNA、肝功能、尿常規(guī)等。

2 分析

2.1 HBV再激活的定義及診斷 HBV再激活是指慢性HBV感染患者合并腫瘤或其他疾病時(shí), 因接受細(xì)胞毒性或免疫抑制劑治療期間出現(xiàn)的HBV大量復(fù)制, 反跳增殖, 肝細(xì)胞感染, 停藥后局部免疫恢復(fù), 導(dǎo)致肝細(xì)胞連續(xù)性壞死及肝功能進(jìn)行性下降, 最終產(chǎn)生程度不一的損害, 輕者表現(xiàn)為肝炎癥狀, 重者出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭死亡［2］。因此, HBV再激活的早期診斷和及時(shí)治療非常重要。免疫抑制劑應(yīng)用期間或之后出現(xiàn)HBV-DNA載量上升為使用前的10倍以上, 或HBV-DNA由使用前的陰性轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性, 或HBV-DNA≥109copy/ml均可診斷為HBV再激活［3］。以HBV-DNA定量為監(jiān)測(cè)指標(biāo)可更早、更準(zhǔn)確的監(jiān)測(cè)到HBV活化。

2.2 HBV再激活的發(fā)生機(jī)制 有研究認(rèn)為, 免疫抑制劑的應(yīng)用可增加肝炎病毒的復(fù)制, HBV基因組中存在糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件, 可與激素受體結(jié)合, 增強(qiáng)HBV基因的轉(zhuǎn)錄水平,以致病毒復(fù)制增強(qiáng), 導(dǎo)致肝功能異常, HBeAg轉(zhuǎn)陽(yáng), HBVDNA滴度增加, 這些異常在糖皮質(zhì)激素治療早期即可發(fā)生。期使用中-大劑量(>7.5mg/d)類固醇被認(rèn)為是HBV再激活的高危因素［4］。

2.3 HBV再激活的預(yù)防及治療 《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》中指出, 對(duì)于因其他疾病而接受化療和免疫抑制劑治療的HBsAg陽(yáng)性患者, 即使HBV DNA陰性和ALT水平正常, 也應(yīng)在治療前1周開始服用抗病毒藥物, 化療和免疫抑制劑治療停止后應(yīng)根據(jù)患者病情決定抗病毒藥物的用時(shí)間。

3 討論

3.1 病例特點(diǎn) 患者為中年男性,10年前發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒提示“小三陽(yáng)”, 查HBV-DNA、肝功能均正常, 未治療。1年前患者明確診斷為IgA腎病后服用免疫抑制劑治療, 未予抗病毒治療。治療過程中, 患者出現(xiàn)乏力、腹脹、納差等癥狀, 復(fù)查肝功能異常, HBV-DNA轉(zhuǎn)陽(yáng), 期間服用拉米夫定抗病毒治療2周后自行停藥, 之后肝功能異常進(jìn)行性加重。入院予以抗病毒、保肝治療后病情好轉(zhuǎn)。因此, 考慮該患者此次肝功能異常原因?yàn)椋孩倩颊呒韧倚透窝撞∈?0年,免疫抑制劑治療前未經(jīng)預(yù)防性抗病毒治療, 誘發(fā)HBV再激活, 損傷肝細(xì)胞；②患者免疫抑制劑減量后, 機(jī)體免疫力逐漸恢復(fù), T淋巴細(xì)胞攻擊被HBV感染的肝細(xì)胞, 造成肝細(xì)胞炎癥、壞死；③患者激素治療過程中曾服用拉米夫定治療2周, DNA即轉(zhuǎn)為陰性, 后自行停用, 誘發(fā)加重肝損傷。

3.2 治療藥物的選擇 針對(duì)該患者選擇合適的抗病毒藥物：①患者因IgA腎病需長(zhǎng)期服用激素治療(≥12個(gè)月), 拉米夫定在服用半年后易發(fā)生病毒變異而發(fā)生耐藥, 且該患者曾服用拉米夫定治療2周, 自行停藥。為避免治療中出現(xiàn)耐藥,誘發(fā)加重肝功能損傷, 暫不考慮應(yīng)用拉米夫定治療。②阿德福韋酯治療效果較溫和, 起效較慢, 且在大劑量用藥時(shí)腎毒性明顯, 考慮該患者有腎臟基礎(chǔ)疾病, 故不考慮應(yīng)用本品治療。③恩替卡韋首次治療第1年內(nèi)耐藥發(fā)生率為0, 治療效果優(yōu)于拉米夫定, 對(duì)于YMDD變異者將劑量提高至每日1 mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制, 且起效迅速, 但本品價(jià)格較高。

與患者溝通后選擇恩替卡韋治療, 同時(shí)囑咐患者不可自行停藥, 待激素停用后, 評(píng)價(jià)患者情況后, 再?zèng)Q定停止抗病毒治療的時(shí)間。

腎炎合并慢性乙肝患者, 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療風(fēng)險(xiǎn)大, 因此建議：①無論治療前HBV DNA是否復(fù)制表達(dá), 都應(yīng)邀請(qǐng)?？漆t(yī)師進(jìn)行會(huì)診, 評(píng)估患者情況, 選擇合適藥物, 積極進(jìn)行抗病毒治療(建議提前1周開始抗病毒治療)；②免疫抑制劑聯(lián)合抗病毒治療過程中, 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝腎功能和HBV DNA, 提早發(fā)現(xiàn)HBV再激活, 減少肝臟損傷；③停用免疫抑制劑后, 仍應(yīng)持續(xù)抗病毒治療至少6個(gè)月以上,再根據(jù)患者情況考慮停藥。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16.

［2］ 范玲燕, 周智.免疫抑制狀態(tài)乙型肝炎病毒的再激活及預(yù)防.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2009,29(1):83-85.

［3］ 王蜀強(qiáng), 江南.免疫抑制劑致乙肝肝炎病毒再激活研究進(jìn)展.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2010.7(3):106-108.

［4］ 胡俊華, 王朝暉, 沈平雁, 等.腎炎患者糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑應(yīng)用中乙肝病毒感染的處理. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2008, 9(11):984-987.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.11.126

2015-03-24］

450000 河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部