葉雯婧(綜述)，洪榮濤(審校)

中東呼吸綜合征流行特征與應(yīng)對現(xiàn)狀

葉雯婧(綜述)，洪榮濤(審校)

中東呼吸綜合征(Middle East Respiratory Syndrome, MERS)是2012年發(fā)現(xiàn)的由一種新型冠狀病毒感染所致的，具有高病死率的急性重癥呼吸道疾病，該冠狀病毒為中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-COV)。目前，該疾病在中東地區(qū)蔓延流行，并擴(kuò)散至其他多個(gè)國家，已引起世界各地廣泛關(guān)注。本文對MERS的流行病學(xué)特征、臨床救治及全球應(yīng)對現(xiàn)狀等進(jìn)展做一綜述，為今后MERS的有效預(yù)防和防控發(fā)展提供建議參考。

中東呼吸綜合征；流行特征；臨床救治；應(yīng)對現(xiàn)狀

2012年9月英國衛(wèi)生防護(hù)局(Health Protection Agency, HPA)向世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)首次報(bào)告了1例因感染新型冠狀病毒HCoV-EMC/2012且臨床表現(xiàn)類似SARS而死亡的病例，隨后在世界范圍內(nèi)陸續(xù)有病例報(bào)告，截至2015年05月01日WHO已收到中東、歐美洲、非洲等地區(qū)23個(gè)國家的報(bào)告病例。2013 年5月23日，WHO將這種新型冠狀病毒感染疾病命名為“中東呼吸綜合征”(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)。根據(jù)現(xiàn)有資料，多數(shù)中東呼吸綜合征病例表現(xiàn)出臨床癥狀多樣、病程進(jìn)展迅速、病死率高等特點(diǎn)，部分國家出現(xiàn)聚集性疫情，提示該疾病較為兇險(xiǎn)且已具備有限的人傳人能力。為應(yīng)對這起新發(fā)疫情，世界各地生物醫(yī)學(xué)專家展開研究，力圖盡早認(rèn)識疾病規(guī)律；WHO、歐盟疾控中心等機(jī)構(gòu)積極追蹤疾病動(dòng)態(tài)，開展多次風(fēng)險(xiǎn)評估，并提出相應(yīng)的防控措施建議和疾病發(fā)展趨勢的展望。為梳理現(xiàn)有的研究成果及有效的防控措施，本文對此疾病的流行特點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 MERS-CoV病毒

中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)是一種具有包膜、基因組為線性非節(jié)段單股正鏈的RNA病毒。病毒粒子呈球形，直徑為120～160 nm，基因組全長約30 kb[1]。屬于冠狀病毒科，是繼HCoV-229E、HCoV- OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1和SARS-CoV后發(fā)現(xiàn)的第6種可以感染人類的冠狀病毒，冠狀病毒主要分為α、β、γ、δ 4類，其中β類冠狀病毒包含4個(gè)亞群(2a、2b、2c、2d)，MERS-CoV 從屬于2c亞群，在MERS-CoV被發(fā)現(xiàn)之前，2c和2d亞群僅在蝙蝠中檢測到[2-3]。從序列分析表明，MERS-CoV 與扁顱蝠屬bat-CoV-HKU4和伏翼屬bat-CoV-HKU5的親緣關(guān)系比較接近，基因組序列的相似性均為70.1%，而與SARS基因組相似性為54.9%[4]，氨基酸序列同源性達(dá)不到90%的要求[5]，因此，MERS-CoV被確定為一種新型冠狀病毒。

2 事件回顧

2012年6月13日，1名60歲的沙特老人因發(fā)熱、咳嗽、氣促等7 d被沙特吉達(dá)一家私人醫(yī)院收治。入院后給予奧塞米韋(oseltamivir)、左氧氟沙星(levofloxacin)等聯(lián)合抗感染治療后病情仍進(jìn)一步惡化，表現(xiàn)為缺氧、呼吸衰竭及腎功能衰竭，于6月24日死亡，血常規(guī)分析顯示白細(xì)胞中淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞增多和血小板減少，而這一系列表現(xiàn)與SARS冠狀病毒(SARS-coronary virus, SARS-Cov)感染極為相似。研究人員從患者痰液中分離出的病毒，可致培養(yǎng)細(xì)胞(LLC-MK2和Vero)發(fā)生細(xì)胞病變；采用流感等常見呼吸道病毒的抗體，和2010-2012年當(dāng)?shù)?400份因呼吸系統(tǒng)疾病就診患者的血清標(biāo)本抗體，通過免疫熒光技術(shù)檢測未知病毒，結(jié)果均顯示陰性，據(jù)此研究人員懷疑該未知病毒為新型病毒且在當(dāng)?shù)丶韧鶅赡陜?nèi)未引發(fā)廣泛流行；此后從培養(yǎng)細(xì)胞上清液中提取RNA，進(jìn)一步進(jìn)行泛冠狀病毒PCR(pan-coronavirus PCR)，經(jīng)核酸測序比對后認(rèn)定，該病人感染了一種新型冠狀病毒，研究人員將獲得的該病毒堿基序列發(fā)布在ProMED上[6]，GenBank的編號為JX869059.1[7]。而后，英國衛(wèi)生防疫局提交了一份冠狀病毒序列，GenBank的編號為KC164505.2[7]，與此前的PCR片段序列同源性高達(dá)99.5%。這份冠狀病毒序列來源于一位49歲的英籍卡塔爾人，發(fā)病前有訪問沙特麥加的經(jīng)歷，2012年9月3日發(fā)病，具有急性重癥呼吸道感染及腎功能衰竭的表現(xiàn)[8]。此后， WHO陸續(xù)接到全球各地類似病例報(bào)道，2013年5月23日將這一新發(fā)現(xiàn)病毒命名為中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS -CoV)[9]。

3 疫情現(xiàn)狀

自2012年4月起，截至2015年5月1日[10]，全球向WHO正式報(bào)告1112例中東呼吸綜合征冠狀病毒感染實(shí)驗(yàn)室確診病例，422例死亡，病死率達(dá)37.9%，并有多起聚集性疫情。病例分布于23個(gè)國家，這些病例直接或間接與中東地區(qū)有關(guān)聯(lián)，超過80%的確診病例來自于沙特阿拉伯。時(shí)間分布上，過去3年4-5月均出現(xiàn)發(fā)病小高峰。

WHO的MERS-CoV研究小組于2013年11月發(fā)布一份關(guān)于MERS病例的流行特征的分析報(bào)告[11]，收集2012年4月至2013年10月的144例的實(shí)驗(yàn)室確診病例和17例可能病例為研究對象，其中死亡病例61名，病死率為42.4%。報(bào)告病例的中位數(shù)年齡為50(1～94歲)歲，64.5%是男性。多數(shù)病例(63.4%)具有嚴(yán)重的呼吸道癥狀，18例無臨床表現(xiàn)。住院比例為70.8%，51.6%被收治ICU。有75.8%的病例合并一種及以上的合并癥，如高血壓、糖尿病等。只有49例病例具有明確的直接或間接的動(dòng)物暴露史。與治愈或無臨床癥狀組相比，死亡組的年齡均數(shù)大，男性、重癥、合并癥及住院比例均高。與指示病例或原始病例相比，95例的二代病例年齡均數(shù)小，重癥、住院和高血壓、糖尿病合并比例均較低，但合并慢性腎功能衰竭的比例較高。二代病例的主要發(fā)生地為醫(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

然而疾病的人群分布特征受監(jiān)測策略影響，伴隨WHO監(jiān)測策略的不斷更新，人群的分布特征發(fā)生了改變，根據(jù)歐盟疾控中心(European centre for disease prevention and control, ECDC)第10次的風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告顯示[12]，截至2014年5月22日，共報(bào)告病例665例，死亡205例，其中354例(53%)是原發(fā)病例，311(47%)是二代病例；2014年4月后，發(fā)病人數(shù)顯著上升，5月起迅速下降，與2014年4月前的病例(206例)相比，2014年4月后發(fā)病(459例)的人群特征表現(xiàn)為年齡中位數(shù)(49歲)、累計(jì)病死率(34%)下降，無癥狀患者的比例(23%)上升。共報(bào)告111名醫(yī)護(hù)人員感染，其中4月后共報(bào)告78例，中位數(shù)年齡為39歲，小于普通患者，且多為無癥狀或輕癥患者。

另外，2014年4月后發(fā)病數(shù)顯著增加，ECDC認(rèn)為造成這一現(xiàn)象的3個(gè)可能情況是：動(dòng)物源性的傳播增加導(dǎo)致了社區(qū)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)病例的增加；較差的院內(nèi)感染控制措施；更加敏感的檢測方法在某些地區(qū)的使用，導(dǎo)致了目前病例的增加。

根據(jù)WHO的定義，全球報(bào)告多起聚集性疫情，表現(xiàn)為家庭聚集性發(fā)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)院內(nèi)暴發(fā)兩種模式，以院內(nèi)暴發(fā)為主，分布在沙特、阿聯(lián)酋、約旦、法國、意大利、突尼斯等地區(qū)。其中，引發(fā)關(guān)注的是發(fā)生在沙特地區(qū)的AL-Hasa[13]和阿聯(lián)酋地區(qū)Al Ain市的院內(nèi)暴發(fā)疫情[14]。前者共報(bào)告了23例確診病例和11例可能病例，后者共報(bào)告了28例病例。此外，2014年2月17日至4月26日，沙特Jeddah急增的128例病例中，超過60%推測為院內(nèi)感染，其中39例為醫(yī)務(wù)人員[14]。在社區(qū)，未觀察到由持續(xù)性的人傳人所導(dǎo)致的聚集性疫情，截至2014年7月23日，僅有2例可能的三代病例[15]。

4 宿主、傳染源

目前，確切的宿主尚不清楚?，F(xiàn)有的研究證據(jù)顯示，MERS-CoV和蝙蝠的冠狀病毒(CoV HKU4, HKU5)較為接近：在中國南部地區(qū)[16]、歐洲[7]、泰國[17]、墨西哥[18]等地的蝙蝠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)與來自病患標(biāo)本中的MERS-CoV的基因組序列具有極高的相似性。首例病例的家庭和工作場所附近的蝙蝠標(biāo)本的核苷酸的序列片段，與MERS-CoV具有100%相似性[19]。蝙蝠可能是自然宿主，但從蝙蝠傳播到人類缺乏合理的流行病學(xué)依據(jù)， 故不排除存在其他宿主或間接傳播的可能[11]。

為尋找其他宿主，研究人員對當(dāng)?shù)仞B(yǎng)殖的動(dòng)物進(jìn)行了調(diào)查和檢測。血清學(xué)研究表明，MERS-CoV在單峰駱駝群中廣泛傳播，其他動(dòng)物家畜未發(fā)現(xiàn)[20]，且早于人類感染事件[21]。在患者曾接觸暴露過的單峰駱駝中有檢出MERS-CoV的報(bào)道[22-23]。在沙特等高發(fā)地區(qū)的單峰駱駝能夠檢測到MERS-CoV，且與人源病毒的基因序列相似[24-27]。

WHO的研究人員根據(jù)已有的基因序列數(shù)據(jù)推測[11]：人源病毒和單峰駱駝源病毒之間存在密切關(guān)聯(lián)，單峰駱駝可能是人類感染MERS-CoV的主要傳染源。

5 傳播模式和傳播途徑

目前認(rèn)為存在人獸傳播和有限的人和人傳播并存的兩種模式，但具體傳播途徑仍為未知。MRES-CoV可能通過空氣或氣溶膠傳播[28]。另外，MERS-CoV可以長時(shí)間在奶中存活[29]，但在經(jīng)巴氏滅菌后的奶中無法檢測到活病毒。需要進(jìn)一步確定MERS-CoV是否可被感染的單峰駱駝分泌到乳汁中，如果可以，那么加工和飲用未經(jīng)處理的駱駝奶可能與人群中MERS-CoV感染有關(guān)。

多項(xiàng)研究已經(jīng)表明駱駝是MERS-CoV的中間宿主，對人類傳播起到很重要的作用，并且已經(jīng)在駱駝群中感染和流行，然而，在現(xiàn)有的文獻(xiàn)中，駱駝之間、駱駝與人之間的傳播能力尚未闡明。來自埃及的一項(xiàng)調(diào)查中，研究者收集了一個(gè)駱駝屠宰廠的179份工人和52份駱駝的血液標(biāo)本檢測，其中人的MERS-CoV血清抗體陰性，而駱駝的血清標(biāo)本檢測陽性率為92%[30-31]，研究者據(jù)此推測病毒由駱駝傳播至人類的能力可能不高，但這一研究結(jié)果僅局限于橫斷面方面，在確定駱駝和人的傳播能力方面仍需要進(jìn)一步佐證。過去10年，沙特地區(qū)的駱駝農(nóng)場劇增[32]，雖傳播能力尚不明確，但仍須重視駱駝在人間疫情擴(kuò)散所起的重要作用。

多起的聚集性疫情提示，人與人傳播已經(jīng)成為可能，但具體的傳播途徑仍不清楚，可能通過口-糞途徑[33]、唾液傳播和口-尿傳播[34]進(jìn)行。在傳播能力上，Romulus Breban等[35]根據(jù)最初的77例病例的潛伏期等臨床數(shù)據(jù)估計(jì)的基本再生數(shù)R0為0.69(95%CI：0.50-0.92)，低于SARS-CoV(0.80(95%CI：0.54-1.13))，但是隨著疫情和監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展，無癥狀病例不斷被發(fā)現(xiàn)，因此，R0有被低估的可能。Simon Cauchemez等[36]認(rèn)為，現(xiàn)有的監(jiān)測技術(shù)存在監(jiān)測偏倚，至少有62%的有癥狀病例沒被發(fā)現(xiàn)，R0的范圍是0.8-1.3。因此，在評估病毒的傳播能力上，仍須通過更為客觀的監(jiān)測策略力圖收集疾病譜包含的所有病例，才能開展切實(shí)的評價(jià)。

6 臨床特征

目前數(shù)據(jù)顯示[6,8,11,37-40]，MERS無特異性的臨床癥狀或體征，臨床可表現(xiàn)為重癥、輕癥和無癥狀感染，年齡大、免疫力低下、有合并癥的病例易進(jìn)展為重癥。通常表現(xiàn)為重癥肺炎等急性呼吸道感染，以發(fā)熱(≥38 ℃)、咳嗽、氣促、肌肉痛等為首發(fā)癥狀，起病急，病情進(jìn)展迅速，進(jìn)一步發(fā)展為肺炎(44.1%)、急性呼吸窘迫綜合征(acut respiratory distress syndrome ,ARDS)(12.4%)等，需要進(jìn)行肺通氣或體外膜肺氧合器氧合療法(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)(3.7%)，合并發(fā)生腎功能或多臟器衰竭等，甚至死亡。約有1/3病例出現(xiàn)腹瀉等胃腸道癥狀，部分輕癥病例僅表現(xiàn)為普通感冒癥狀[11]。二代病例往往比原發(fā)病例癥狀輕，甚至為無癥狀感染[41-42]。

影像學(xué)上表現(xiàn)多樣，主要呈現(xiàn)病毒性肺炎特征[6,11,38]：雙側(cè)肺門炎性滲透，毛玻璃樣表現(xiàn)或高密度的片狀影像，在疾病的早起階段，肺葉的中、下葉部分浸潤程度比上葉更嚴(yán)重。

外周血常規(guī)檢查可見[6,11,38]：白細(xì)胞總數(shù)一般不高，中性粒細(xì)胞升高，淋巴細(xì)胞降低，血小板計(jì)數(shù)降低；血生化檢查可見：部分患者肌酸激酶、肌酐等升高；咽拭子、鼻拭子、鼻咽或氣管抽取物、痰或肺組織，以及血液、尿液和糞便等標(biāo)本中均可以檢測到病毒RNA，其中以下呼吸道標(biāo)本陽性檢出率更高且更早[43-43]。

中東呼吸綜合征的病程較短，人傳人的潛伏期約5.2 d(95%CI:1.9～14.7 d)[19]，通過其他途徑傳播的潛伏期尚不清楚。從出現(xiàn)癥狀到入院、收治ICU和死亡的中位數(shù)期限依次為4 d(0～16 d)，5 d(1～15 d)和11.5 d(4～298 d)，而從入院到出院、死亡的中位數(shù)期限依次為7 d(2～39 d)，9 d(2～293 d)[11]。

7 預(yù)防與治療

目前，尚無明確有效的抗擊該病毒的藥物和疫苗。國內(nèi)外學(xué)者在研究抗病毒方面，做了諸多嘗試：體外細(xì)胞實(shí)表明干擾素-α2b和利巴韋林在較高濃度的情況下，能阻止MERS-CoV的擴(kuò)增和復(fù)制，聯(lián)合作用可降低使用濃度[44]；此外環(huán)孢菌素和干擾素-α可以阻止MERS-CoV的復(fù)制，且敏感性高于SARS-CoV[45]。另有發(fā)現(xiàn)SARS患者的恢復(fù)期血清抗體能中和β系冠狀病毒[46]。然而，上述研究僅局限于體外實(shí)驗(yàn)，缺乏臨床數(shù)據(jù)的支持。

在尚無特效藥物的情況下，對癥為主要治療方式，依據(jù)WHO、HPA等[47-48]公布的治療方案，給予臟器支持、體外供氧和ECMO等，如繼發(fā)細(xì)菌性感染，則應(yīng)用聯(lián)合廣譜抗生素；為避免肺部纖維化或抑制呼吸困難加劇，臨床上還給予系統(tǒng)性的大劑量糖皮質(zhì)激素，然而效果未達(dá)到理想預(yù)期，因此不是WHO所推薦的方式[11]。

8 WHO應(yīng)對

2012年疫情發(fā)生后，WHO即組織制定了相關(guān)的病例定義等技術(shù)性的措施，伴隨疫情的持續(xù)性發(fā)展，WHO采取積極的應(yīng)對措施，包括協(xié)調(diào)現(xiàn)場應(yīng)對的合作；支持疫區(qū)國家應(yīng)對疫情的能力建設(shè)；支持、開展、匯總和更新中東呼吸綜合征流行病學(xué)病例病史研究、實(shí)驗(yàn)室病原研究、外環(huán)境和動(dòng)物中以及院內(nèi)病毒感染危險(xiǎn)因素研究；開展全球中東呼吸綜合征疫情風(fēng)險(xiǎn)評估；建立主題網(wǎng)頁，持續(xù)更新和提供最新的技術(shù)指南，目前更新的技術(shù)指南包含實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)指南、預(yù)防控制指南和病例定義及診斷指南等，例如2014年4月28日，WHO發(fā)布了完全適用于MERS-CoV的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)易于流行和大流行的急性呼吸道感染的預(yù)防和控制指南》[49。

目前，WHO對疫情的風(fēng)險(xiǎn)研判[50]為：目前還沒有證據(jù)表明社區(qū)間存在持續(xù)的人傳人；整體的傳播模式與之前觀察到的無變化(人獸傳播和有限的人傳人傳播兩種模式并存)；但通過動(dòng)物性感染或有限的人間傳播中東地區(qū)仍會持續(xù)報(bào)告病例，并持續(xù)輸出到其他國家(觀光旅行者，務(wù)工人員，朝覲人員)；駱駝是可能的人類感染主要來源。建議提高對MERS的警惕性，加強(qiáng)嚴(yán)重急性呼吸道感染(Severe acute respiratory tract infection，SARI)病例的監(jiān)測，加強(qiáng)病例報(bào)告；提高醫(yī)務(wù)人員對接診可能病例的警惕性，不論何時(shí)均采取醫(yī)院內(nèi)感染預(yù)防和控制措施，開展感染預(yù)防控制技能培訓(xùn)；了解旅行一般預(yù)防措施等信息，為旅行團(tuán)和出現(xiàn)癥狀的旅行者提供健康咨詢建議，旅行歸來后的自我監(jiān)測、及時(shí)就診和報(bào)告，加強(qiáng)口岸可疑病例評估。

9 展 望

就目前的研究結(jié)果，人類對MERS已經(jīng)具備初步的認(rèn)識：MERS是人獸共患病，病例集中在中東地區(qū)，聚集性疫情為主，其它國家發(fā)現(xiàn)的病例，多與中東旅行史有關(guān)；蝙蝠和駱駝可能是該病毒的宿主，從流行病學(xué)的角度上，駱駝對于人類疫情事件起更重要作用，但尚無證據(jù)表明發(fā)生了持續(xù)人間傳播；病死率較高，病例多為急性呼吸道感染表現(xiàn)，但也發(fā)現(xiàn)了非典型臨床表現(xiàn)病例和隱性感染，基礎(chǔ)性疾病或是免疫能力低下的患者可增加易感性；尚無特效藥和疫苗，但已發(fā)現(xiàn)病毒對干擾素敏感，利巴韋林、環(huán)孢菌素能抑制病毒復(fù)制。

然而，關(guān)于新發(fā)病毒MERS-CoV，仍存未知的問題，例如具體傳播途徑、儲存宿主、宿主間的傳播鏈條、疾病在動(dòng)物和人間的真實(shí)分布等。在疫情監(jiān)測與處置上，國際機(jī)構(gòu)如WHO、ECDC和疫情發(fā)生地國家都做了努力，但不確定現(xiàn)有技術(shù)能夠發(fā)現(xiàn)全部病例，遏制疾病的擴(kuò)散，需要根據(jù)疾病特征不斷的進(jìn)行更新和探索。因此對于中東呼吸綜合征的防控和認(rèn)知，還需要繼續(xù)完善。

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Epidemic characteristics and response situation of the Middle East Respiratory Syndrome

YE Wen-jing,HONG Rong-tao

(FujianCenterforDiseaseControlandPrevention,Fuzhou350001,China)

The Middle East Respiratory Syndrome (MERS) discovered in 2012 was caused by a novel coronavirus. With high mortality and severe acute respiratory syndrome, the coronavirus had been named as the Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-COV). At present, the disease occurred in the Middle East and spread to other countries aroused extensive attention all over the world. In this review, we mainly focus on the research progress of MERS-CoV about the epidemiological characteristics, clinical treatment and global response situation, providing advices and references of preventing and controlling effectively for MERS in the future.

Middle East Respiratory Syndrome; epidemic characteristics; clinical treatment; response situation

Hong Rong-tao, Email:hrt@fjcdc.com.cn

洪榮濤，Email:hrt@fjcdc.com.cn

福建省疾病預(yù)防控制中心/福建省人獸共患病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福州 350001

10.3969/j.issn.1002-2694.2015.10.016

R512.39

A

1002-2694(2015)10-0972-06

2014-09-04；

2015-07-10